[发明专利]一种普卢利沙星组合物及其制备方法、及原料药的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体的说，涉及一种普卢利沙星组合物及其制备方法、及原料药 的合成方法。

背景技术

感染性疾病是临床上最常见的一类疾病，几乎涉及临床所有专科，也是引起患者死亡的 最常见的原因之一。据世界卫生组织1997年报告，患感染性疾病死亡的人数高达各类原因死 亡人数总和的33.3％。抗感染药是人类与感染性疾病作斗争的有力武器，其数量最大、种类 最多、发展最快，并且这方面药物的市场需求历来十分旺盛。据统计，抗感染类药物的销售 额占世界药品销售额的15％左右，仅次于心血管类药物。在我国，抗感染药占整个药品销售 14％左右的市场份额，在所有药品类型中名列第一。

普卢利沙星同氧氟沙星、环丙沙星一样，属喹诺酮类抗菌药。其为新的广谱氟喹诺酮抗 菌药NM-394的前体药物，可改善口服后的胃肠吸收程度。本品对革兰氏阴性菌和阳性苗均有 效，特别是对绿脓杆菌、沙雷氏菌、肠杆菌属等革兰氏阴性菌具有较强的抗菌力，尤其是对 绿脓杆菌的抗菌活性优于其它所有同类药物，也超过目前上市的其他抗生素药物。本品的活 性代谢产物NM-394的最小杀菌浓度与最低抑菌浓度相近，并在低于最低抑菌浓度时即显示出 较强的杀菌效果。动物实验表明，本品口服活性优于环丙沙星，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴 性菌引起的小鼠全身感染，本品的作用优于环丙沙星、氧氟沙星和依诺沙星，对绿脓杆菌引 起的小鼠实验性呼吸系统和尿路感染均有较好的治疗作用。本品毒副作用小，口服吸收好， 反复给药在体内无蓄积性，因此研究开发本品具有广阔的市场前景。

专利申请200410024277.4公开了一种普卢利沙星的合成方法，其采用式(IV)所示的 4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯二酮为原料，与式(V)所示的哌嗪进行加成反应，得 到式(II)所示的化合物，然后再与式(I)所示的化合物进行反应，从而得到式(III)所 示的普卢利沙星。其最后还使用20倍的乙腈进行重结晶，得到普卢利沙星的精品。总收率为 57％。

然而试验发现，其最后得到的普卢利沙星，杂质含量非常大，重结晶也很难将其控制在 1％以下，这远远超出了国家药品申报要求的上限。

专利申请200410037101提供了一种普卢利沙星的片剂和胶囊，其具体组成为普卢利沙星 100g、淀粉34g、低取代羟丙基纤维素13.5g、微晶纤维素50g、羟丙基纤维素11g、羧甲基淀 粉钠5.5g、羧甲基淀粉钠(外)6.5g、微晶纤维素(外)5.5g、硬脂酸镁(外)2.0g、纯水适量、 包衣材料适量。其制备为分别将各原辅料过100目筛备用，将处方量内加的原辅料加入混和 器中，干混10分钟，将混合好的原辅料中加入适量的淀粉浆，混合制成软材，用36目筛网制 粒，将颗粒在60±5℃电热干燥箱中干燥6小时，将处方量外加的辅料加入干颗粒中混合均匀 ，以36目筛整粒，压片或装胶囊即得。该专利所提供的普卢利沙星组合物处方过于复杂，不 利于患者的用药安全。

专利申请200610007557公开了一种普卢利沙星片剂，其组成为普卢利沙星132.1g、乳糖 100g、微晶纤维素100g、羧甲基淀粉钠34g、聚维酮10g、滑石粉2g。制备为：将普卢利沙星 、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、聚维酮分别粉碎过300目筛备用，将上述原辅料混合 均匀后制粒，先将其压制成0.5g的片子，硬度控制在3～4kg，再将其用摇摆式制粒机，24目 筛网制成较为均匀、少细粉的颗粒。然后进行整粒，用20目筛整粒。加入助流剂，混合均匀 ，放置密闭容器内，检验合格后压片，检验合格后包装。所提供的普卢利沙星采用了滑石粉 作为润滑剂，然而滑石粉具有一定的药理作用，用于作为药用辅料并不是很严谨。且滑石粉 已经被证实对肠道具有刺激作用，这进一步影响了用药的安全性。

为了提供一种更为合理的普卢利沙星合成方法和药物产品，特提出本发明。

发明内容

本发明目的在于提供一种普卢利沙星原料药的合成方法，所述的合成方法得到的有效成 分含量高，收率高。

本发明第二目的在于提供一种普卢利沙星组合物，所述组合物崩解快，药物溶出度高。

本发明第三目的在于提供上述普卢利沙星组合物的制备方法，所述制备方法能够进一步 提高所述组合物的质量。

本发明第四目的在于提供含有上述普卢利沙星组合物的普卢利沙星片剂。

本发明第五目的在于提供含有上述普卢利沙星组合物的普卢利沙星胶囊。