[发明专利]一种高纯度的抗生素类药物化合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种高纯度的抗生素类药物化合物的精制方法，具体地说，涉 及一种β-内酰胺青霉素类抗生素药物化合物的精制方法。属于医药技术领域。

背景技术

抗生素是微生物的代谢产物或合成的类似物，在体外能抑制微生物的生长 和存活，而对宿主不会产生严重的毒副作用。在临床应用上，多数抗生素是抑 制病原菌的生长，用于治疗大多数细菌感染性疾病。

抗生素的种类繁多，结构比较复杂，其中β-内酰胺青霉素类抗生素是比较 常见、应用广泛的一类抗生素，尤其是式(I)结构的抗生素类药物化合物，

是一种β-内酰胺青霉素类抗生素，分子中含有四个原子组成的β-内酰胺环作为 发挥生物活性的必需基团，在和细菌作用时，β-内酰胺环开环与细菌发生酰化 作用，抑制细菌的生长。

如式(I)结构的抗生素类药物化合物包含阿洛西林钠、美洛西林钠、哌 拉西林钠、阿莫西林钠、氨苄西林钠、苯唑西林钠、氟氯西林钠、氯唑西林钠、 双氯西林钠等，只是由基团R的不同而分别代表着不同的化合物。

如式(I)结构的抗生素类药物为半合成青霉素类化合物，利用Penicillin G 为原料，在偏碱性条件下，经青霉素酰化酶进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸 (6-APA)，再与相应的侧链酸进行缩合，即可得各种半合成青霉素，然后通过 与碱性溶液反应生成各种盐。其缩合方法通常有三种：①酰氯法：是较常用的 方法，将侧链酸制成酰氯，在低温，中性或近中性(pH6.5-7.0)条件下进行； ②酸酐法：将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应；③DCC法：将侧链酸 和6-APA在有机溶剂中进行缩合，以N，N’-二环己碳亚胺(DCC)作为缩合剂。

目前，如式(I)结构的青霉素类抗生素化合物，其大都通过上述合成方 法制得，制得的化合物普遍存在纯度低的缺点，导致了制剂稳定性大幅下降， 影响了其临床应用。

发明内容

本发明的目的是提供一种抗生素类药物化合物的精制方法，提高了其纯 度，改善了产品制剂质量。

为了实现上述发明目的，本发明技术方案如下：

本发明提供了一种β-内酰胺青霉素类抗生素药物化合物的精制方法，其特 征在于包括如下步骤：

(1)将β-内酰胺青霉素类抗生素药物化合物的粗品溶于水，调节水溶液的pH 值为酸性，收集所析出的固体；

(2)将步骤(1)所得到的固体用有机溶剂溶解后，上大孔吸附树脂柱，用洗 脱剂进行洗脱，收集含β-内酰胺青霉素类抗生素药物化合物的洗脱液；

(3)调节步骤(2)所得洗脱液的pH值至碱性或中性，收集所析出的固体， 即得到精制后的β-内酰胺青霉素类抗生素药物化合物。

其中，上述所述的精制方法，其中所述的β-内酰胺青霉素类抗生素药物化 合物，优选是具有如下式(I)所示结构的抗生素类药物化合物：

其中，R为抗生素类药物化合物所含有的其他基团。

进一步地，本发明上述所述的精制方法，其中所述的β-内酰胺青霉素类抗 生素药物化合物选自阿洛西林钠、美洛西林钠、哌拉西林钠、阿莫西林钠、氨 苄西林钠、苯唑西林钠、氟氯西林钠、氯唑西林钠或者双氯西林钠。

优选地，上述所述的精制方法，其中所述步骤(1)中，用酸调节溶液的 pH值为2.0～4.5，优选为3.0～4.0，所述的酸可以选自盐酸、硫酸、硝酸、枸橼 酸、醋酸、硼酸、磷酸中的一种或者两种以上。

优选地，上述所述的精制方法，其中所述步骤(2)中，所述的大孔吸附 树脂为苯乙烯型大孔吸附树脂；优选所述大孔吸附树脂为D101型大孔吸附树 脂或AB-8型大孔吸附树脂。

优选地，上述所述的精制方法，其中所述步骤(2)中，所述的洗脱剂选 自三氯甲烷、二氯甲烷、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、丙酮、石油醚中 的一种或两种以上；优选所述的洗脱剂为三氯甲烷和异丙醇的混合物，二者的 体积比为3∶1。

优选地，上述所述的精制方法，其中所述步骤(2)中，所述的有机溶剂 选自二氯甲烷、乙醇、甲醇、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、石油醚中的一种或 两种以上；优选所述的有机溶剂为乙醇和丙酮的混合物，二者体积比为5∶1。