[发明专利]治疗充血性心力衰竭(CHF)的莫扎伐普坦的合成工艺有效

专利信息
申请号: 200910147893.1 申请日: 2009-06-17
公开(公告)号: CN101613317A 公开(公告)日: 2009-12-30
发明(设计)人: 周庆武;唐开勇;李玲玲;程宜兴;戴文科 申请(专利权)人: 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司;扬子江药业集团有限公司
主分类号: C07D223/16 分类号: C07D223/16;A61P9/04
代理公司: 暂无信息 代理人: 暂无信息
地址: 201318上海*** 国省代码: 上海;31
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摘要:
搜索关键词: 治疗 充血 心力衰竭 chf 莫扎伐普坦 合成 工艺
【说明书】:

技术领域

发明涉及有机化合物制备工艺改进,更具体地说是新药莫扎伐普坦及其中间体的合成工艺改进。 

背景技术

近年来随着精氨酸加压素(arginine vasopressin AVP)结合受体的克隆和测序,许多具有拮抗AVP的药物已经问世,这些AVP制剂能够对集合管V2受体的作用,增强游离排泄,而没有明显的钠钾丢失,从而使血钠浓度升高,为充血性心力衰竭(CHF)水肿和低钠血症的治疗提供了一条新方法。 

目前已知的AVP受体有两种:V1和V2,莫扎伐普坦为新型V2受体拮抗剂。莫扎伐普坦的化学名为:5-(二甲基氨基)-1-[4-(2-甲基苯甲酰胺基)苯甲酰]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂卓,英文名Mozavaptan,简称Moza-12。莫扎伐普坦的结构式如下: 

莫扎伐普坦具有尿水排泄作用,能够提高血Na+浓度,产生有益的血液动力学变化,口服方便,没有药物快速减敏、高钠血症及明显的副作用。治疗CHF低钠血症是安全、有效的。前期研究已经显示AVP受体拮抗剂为CHF的治疗提供了一种新的有效方法。该药目前国外处于III期临床研究刚刚结束。 

文献报道的莫扎伐普坦的合成工艺(Drugs Fut.1993,18(9),802)(J.Med.Chem.1996,39,3547-3555)是以邻氨基苯甲酸甲酯为原料,合成了关键中间体5-二甲氨基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂卓(Moza-7),再与4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氯缩合,终产物Mozavaptan(反应式如下)。 

其中所用的5-二甲氨基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂卓可通过以下路线制备: 

由此,可以通过以下路线制备莫扎伐普坦: 

文献所报道的方法中,在合成Moza-6时(J.Med.Chem.1996,39,3547-3555),文献中采用了氰基硼氢钠,会有剧毒气体HCN产生,工业化生产难以控制,存在潜在危险。 

在合成Moza-7时,按照文献方法(Tetrahedron.2000,56,4667-4682),可以采用镁粉/甲醇体系,能够得到很好纯度和收率,但此反应过于剧烈,大量反应难以控制,不适合工业化生产;而按照文献方法(J.Med.Chem.1996,39,3547-3555)使用多聚磷酸进行反应,则所得产品的产率很低,而且杂质难以除 去。 

发明内容

本发明的目的是提供一条能减少环境污染,易于工业化生产的简便合成莫扎伐普坦的路线。 

在合成5-二甲氨基-2,3,4,5-四氢-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-苯并氮杂卓(Moza-6)时,我们采用了三乙酰氧基硼氢化钠替代了氰基硼氢钠,避免了反应过程中溢出剧毒气体HCN,而且减少了其用量,一般加入1.3当量就可以反应完全,减小了试剂成本。 

在合成5-二甲氨基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂卓(Moza-7)时,按照文献方法采用镁粉/甲醇体系进行反应,可以得到很好纯度和收率,但是由于该反应过于剧烈,大量反应难以控制,不利与工业化生产;而按照文献采用多聚磷酸(PPA)进行反应,产品的产率很低,而且杂质难以除去。我们通过改变加料顺序,降低反应温度,可以将反应温度控制在较低的温度,得到很好收率和纯度,而且得到很好的固体(文献为油状物),便于进一步反应及检测分析。 

因此,在本发明的一方面中,提供了制备莫扎伐普坦的方法,所述方法包括: 

(1)在三乙酰氧基硼氢化钠存在下,使Moza-5与甲醛在甲醇中反应,得到Moza-6,反应式如下: 

在本发明的进一步实施方案中,所述方法进一步包括: 

(2)向反应容器中加入多聚磷酸,升温至适宜的温度,然后向其中加入步骤(1)中得到的Moza-6,反应得到Moza-7,反应式如下: 

在上述步骤(2)中,优选所述适宜的温度为110~130℃,更优选120℃。 

在进一步的实施方案中,所述方法进一步包括: 

(3)使步骤(2)中得到的Moza-7与Moza-11反应,从而得到莫扎伐普坦,反应式如下: 

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