[发明专利]一种依达拉奉脂微球制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种脂微球制剂，具体涉及一种依达拉奉脂微球制剂 及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

依达拉奉是由苯肼和丁酮酰胺合成的吡唑啉酮类化合物，具有强 大的自由基清除作用，可有效减轻脑梗塞后脑组织损伤造成的神经症 状和功能障碍，已于2001年在日本上市，临床上通过抑制脑水肿、 脑梗塞、神经症状、迟发性神经细胞死亡等缺血性脑血管障碍的产生 及进程恶化，从而发挥其脑保护作用，主要用于治疗急性脑梗塞，可 减轻神经功能损害，降低病残率，促进康复，具有疗效高和副作用小 的特点，

依达拉奉是一种脑保护剂(自由基清除剂)。临床研究提示N-乙 酰门冬氨酸(NAA)是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病 初期含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周 围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中NAA含量较甘油对 照组明显升高。临床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后静脉给 予依达拉奉，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症 状，抑制迟发性神经元死亡。机理研究提示，依达拉奉可清除自由基， 抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化 损伤。

固体状态的依达拉奉比较稳定，但其水溶液易发生氧化还原反应 而降解，目前，临床应用的依达拉奉制剂为水针剂，处方中加入了 L-半胱氨酸和亚硫酸氢钠作为抗氧剂，制备过程中充入氮气，有效地 提高了稳定性，但长期放置质量不能保证，仍然会发生降解。中国专 利CN1241565C、CN100358520C和CN101288650A分别描述了依达 拉奉冻干粉针剂的制备方法，主要在溶解性上进行了改进，而且加入 了一些稳定剂，但其稳定性仍然不能得到保证，很难达到有效期的质 量要求。

发明内容

针对现有技术中依达拉奉注射剂存在的缺陷，本发明的目的在于 提供一种新的依达拉奉注射剂，以解决现有的依达拉奉注射剂稳定性 差的问题。

本发明解决的技术方案如下：

本发明提供一种依达拉奉脂微球制剂，其以依达拉奉为活性成 分，包含乳化剂、抗氧剂、注射用大豆油、注射用水制备而成的脂微 球注射制剂，其特征在于所述的乳化剂为大豆磷脂和泊洛沙姆188， 且大豆磷脂∶泊洛沙姆188重量比为(1～5)∶1，优选(1.5～3)∶1。

其中，上述所述的依达拉奉脂微球制剂，其特征在于按重量百分 比，依达拉奉0.5％-5％，乳化剂1％-20％，抗氧剂0.5％-3％，注射用 大豆油1％-50％，注射用水20％-80％。

优选地，上述所述的依达拉奉脂微球制剂，其特征在于按重量百 分比，依达拉奉1％-3％，乳化剂5％-15％，抗氧剂1％-2％，注射用 大豆油5％-40％，注射用水25％-70％。

本发明上述所述的依达拉奉脂微球制剂，其中根据需要还可以含 有助乳化剂，例如还可以包含重量百分比为0.1％-10％的助乳化剂。 所述的助乳化剂没有特别限制，可以是本领域中常规的助乳化剂，例 如优选助乳化剂为C₁₀-C₂₀的脂肪酸或其生理上可接受盐中的一种或 一种以上，其中所述脂肪酸优选为硬脂酸、油酸、亚油酸、棕榈酸、 亚油精酸或十四烷酸。所述的盐，例如可以为碱金属盐，如钠盐、钾 盐等，或者为碱土金属盐，例如钙盐、镁盐等。

本发明上述所述的依达拉奉脂微球制剂，其中所述的抗氧剂，没 有特别限制，可以为本领域中常规的抗氧剂，例如可以为亚硫酸氢钠、 焦亚硫酸钠、甲醛合亚硫酸氢钠、抗坏血酸、硫脲、硫代硫酸钠、维 生素E、没食子酸丙酯、特丁基对苯二酚、抗坏血酸棕榈酸酯或叔丁 基对羟基茴香醚中的一种或一种以上。

作为本发明一个最优选的实施方式，其中所述的依达拉奉脂微球 制剂，其特征在于按重量份，依达拉奉10份，大豆磷脂50份，泊洛 沙姆188 20份，亚油酸8份，亚硫酸氢钠15份，注射用大豆油180 份，注射用水1500份。

作为本发明另一个最优选的实施方式，其中所述的依达拉奉脂微 球制剂，其特征在于按重量份，依达拉奉15份，大豆磷脂120份， 泊洛沙姆188 50份，棕榈酸20份，抗坏血酸棕榈酸酯60份，注射 用大豆油400份，注射用水2500份。