[发明专利]一种复方紫杉醇-鸦胆子油注射乳剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种复方紫杉醇-鸦胆子油注射乳剂及其制备方法，属于制药领域。

背景技术

紫杉醇是从红豆杉科红豆杉属植物的树皮中提取得到的二萜类化合物。它是一种新型的微管稳定剂，具有独特抗癌活性，被美国国立癌症研究所认为是近15～20年来肿瘤化疗的最重要的进展。作为晚期卵巢癌的二线治疗药，至今已在40多个国家获准上市，并在乳腺癌、肺癌、白血病、胃肠道癌及介入治疗后的血管再狭窄等治疗上显示了令人鼓舞的疗效。

虽然紫杉醇具有良好的抗肿瘤活性，但紫杉醇在甲醇、乙醇和DMSO等有机溶剂中可溶，而在水中的溶解度小于0.03mg/mL。口服给药生物利用度差，只能通过静脉注射给药。紫杉醇的水不溶性给其静脉给药带来很大困难，限制了它的临床应用。现行临床常用的紫杉醇制剂是用聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇1∶1混合制成的油剂(Cremophor EL)即紫杉醇Cremophor制剂，注射给药前用生理盐水或5％葡萄糖溶液稀释到给药浓度。为解决这一难题，人们在注射剂中加入表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)，临床应用效果较好。但会引起多种不良反应，如过敏反应、中毒性肾损害、神经毒性、心脏血管毒性等。为避免严重的过敏反应，在临床上，紫杉醇注射给药前常预先注射皮质醇类(如地塞米松)，苯海拉明和H2受体拮抗剂(如西咪替丁、雷尼替丁)。但这些针剂的使用仍不能有效彻底防止所有患者的不良反应，仍会导致部分患者注射紫杉醇后发生过敏反应[Kim SC.Kim DW.ShimYH.et al.In vivo evaluation of polymeric micellar paclitaxel formulation：toxicity and efficacy.J Controlled Release.2001.72(123)：191.]。

近年来，为了解决临床应用中出现的水溶性低和不良反应等各种问题，研究人员对紫杉醇结构进行修饰或将其制备成特定的制剂，其中制剂是研究的热点和重点。目前，对紫杉醇的新型制剂研究包括：微乳、胶束、前体药物、包合物、脂质体、微球、纳米粒、磁性泡囊、糊剂、凝胶、植入剂和药物释放支架等。这些紫杉醇制剂在水溶性、稳定性和生物利用度方面有了不同程度的改善，但仍没有一种制剂可以完全取代Cremophor EL。因此，有必要进一步开发紫杉醇的新型制剂。

中国专利申请CN1634021A公开了用一种注射用油来溶解紫杉醇并用适当乳化剂等药用辅料制备成符合静脉注射要求的乳剂。其中注射用油是选自于大豆油、鱼油、亚麻子油、葵花子油、月见草油、沙棘油、辛癸酸甘油醋或惹仁油中的一种或一种以上的混合物。该专利直接将紫杉醇溶于植物油中，由于紫衫醇在油中较低的溶解度，紫杉醇应该大多悬浮在油中，处于游离状态，制备成乳剂后，临床应用时稀释后很容易形成沉淀。

中国专利申请CN 101006997A公开了一种复方紫杉醇及衍生物多西他赛脂肪乳剂，该制剂是将主药紫杉醇或多西他赛包裹在水包油微球的复合油相中，这种复合油相采用对紫杉醇和多西他赛溶解度较大的增溶脂溶性成分植物挥发油或三丁酸甘油酷或三辛酸甘油脂同植物油混合。

鸦胆子油是从苦木科植物鸦胆子的干燥成熟果实中提取得到的脂肪油，以体外腹水癌细胞伊红染色法为药理筛选指标，发现鸦胆子油中的油酸具有很强的抗癌活性。目前为止，未见紫杉醇、鸦胆子油和乙醇组成的复合油相与注射用辅料一起制备注射乳剂的报道。

发明内容

本发明的目的在于寻找一种载药量大、副作用小、给药方便的新的静脉注射用紫杉醇乳剂及其制备方法，以满足市场上对该种新药的需求。

本发明的技术方案：本发明复方紫杉醇-鸦胆子油注射乳剂是由紫杉醇溶解于乙醇后加入鸦胆子油组成复合油相，再与卵磷脂、注射用水等注射用辅料制备成的复方乳剂。

其中，紫杉醇∶乙醇∶鸦胆子油∶卵磷脂∶注射用水的重量配比＝0.01～10∶1～20∶5～50∶1～30∶600～1000。

优选的是：紫杉醇∶乙醇∶鸦胆子油∶卵磷脂∶注射用水的重量配比＝0.05～5∶2～10∶10～30∶5～20∶600～800。

更进一步优选的是：紫杉醇∶乙醇∶鸦胆子油∶卵磷脂∶注射用水的重量配比＝0.1～2∶4～12∶10～20∶5～15∶600～700。

其中所述卵磷脂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。

本发明复方紫杉醇-鸦胆子油注射乳剂的制备方法为：