[发明专利]一种水溶性斑蝥素和/或去甲斑蝥素壳聚糖衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种水溶性斑蝥素和/或去甲斑蝥素(去甲斑蝥酸及其盐)壳聚糖衍生物及其制备方法。

背景技术

甲壳素存在于甲壳类生物的外壳，据估计地球上每年由生物产生的甲壳素约有100亿吨。甲壳素以其稳定性、韧性、金属离子络合性、黏度可调节性、生物可降解性、生物安全性等特点而闻名。壳聚糖是甲壳素的N-脱乙酰基产物，是自然界中唯一存在的碱性多糖。壳聚糖的分子量从几百到上百万道尔顿不等，脱乙酰化度为70-90％，并且分子量越小，脱乙酰度越高，在水中溶解性越好。壳聚糖中存在大量游离的氨基，使其成为自然界中为数不多的带正电的生物大分子，这一独特的结构赋予它独特的生物活性，使其成为一种具有广阔应用前景的生物材料。

壳聚糖的分子结构中有许多重复的活性基团，可以进行N-酰化反应、脱乙酰化反应，络合物形成反应，成盐反应，酯化反应，接枝聚合反应等。若把小分子物质接枝在壳聚糖骨架上，可能得到有较强缓控释能力的高分子药物或者避免突释的长效药物。并且，选择特殊的小分子物质对壳聚糖进行修饰，不但可以改变其理化性质，还可以得到药性互补的新型药物。

斑鳌素是斑鳌的有效成分，可以抑制细胞蛋白质的合成，影响细胞的生长分化，但因其对泌尿系有强烈刺激作用，限制了其在临床的推广应用。去甲斑蝥素是我国自行研制生产的新型抗肿瘤药物，是中药抗癌活性成分斑蝥素去除1，2位两个甲基合成而得，具有显著的抗癌活性，并且毒副作用较低，也是目前唯一具有升高白细胞作用的抗肿瘤药物。去甲斑蝥素对肝癌，食管鳞癌等细胞株的形态，增殖有破坏或抑制作用，可提高癌细胞呼吸控制率及溶酶体活性，干扰癌细胞分裂，抑制其DNA合成，并且对骨髓细胞无抑制作用。吸收后在肝、肾、脾、肠、癌组织中均有较高药物浓度，24小时内大部分经肾脏排泄，体内积蓄甚少。

本发明的目的是克服现有的制备方法的不足，提供一种水溶性，成本低的壳聚糖衍生物及其制备方法。

将壳聚糖和斑蝥素、去甲斑蝥素(去甲斑蝥酸及其盐)进行酰化反应，生成一种新的水溶性壳聚糖衍生物，具有抗肿瘤的药理活性。

发明内容

本发明的目的是克服现有的制备方法的不足，提供一种水溶性壳聚糖衍生物及其制备方法。

本发明提供的水溶性壳聚糖衍生物的化学结构式如下所示：

其中R，R’分别独立的选自于斑蝥素和/或去甲斑蝥素(去甲斑蝥酸及其盐)，n为0.5-3000(壳聚糖的分子量为179-1,000,000)。

其中R₁，R₂分别独立的选自于氢、钠、钾、氨、锌、硒、锗。

本发明所述的水溶性壳聚糖衍生物的制备方法如下，(以下均以质量分数表示)：

方法1：将1-5份壳聚糖加入50-200份的纯净水/或稀酸溶液中，加热搅拌至完全溶解，0.1％-1.0％活性炭脱色，再加入催化剂0.1-1.0mL调pH值至中性或者弱碱性，然后加入1-15份的斑蝥素和/或去甲斑蝥素(去甲斑蝥酸及其盐)，20-100℃下，搅拌反应1-10小时。反应完毕，将混合物溶液超滤除去小分子物质，冻干，也可以加入有机溶剂沉淀，抽虑收集沉淀，沉淀用有机溶剂清洗，离心，干燥，或者将沉淀分散于水中，透析1-5天，冻干，得到一种水溶性壳聚糖衍生物。其中壳聚糖分子量为179-1,000,000，稀酸为冰醋酸或者盐酸，有机溶剂为甲醇或者乙醇，催化剂为吡啶。

方法2：将1-5份壳聚糖加入50-200份的纯净水/稀酸溶液中，加热搅拌至完全溶解，0.1％-1.0％活性炭脱色，再加入1-15份的斑蝥素和/或去甲斑蝥素(去甲斑蝥酸及其盐)，20-100℃下，搅拌反应10-48小时。反应完毕，将混合物溶液超滤除去小分子物质，冻干，也可以加入有机溶剂沉淀，抽虑收集沉淀，沉淀用有机溶剂清洗，离心，干燥，或者将沉定分散于水中，透析1-5天，冻干，得到一种水溶性壳聚糖衍生物。其中壳聚糖分子量为300-1,000,000，稀酸为冰醋酸或者盐酸，有机溶剂为甲醇、乙醇或者丙酮。