[发明专利]卤苄叔胺类双唑抗微生物化合物及其制备方法和医药用途

权利要求书

1.一种卤苄叔胺类双唑化合物及其在药学上可接受的盐，其特征在于化合物的结构用下式表示：

式中R是2-氯、3-氯、4-氯、2，3-二氯、2，4-二氯、2，5-二氯、2，6-二氯、3，4-二氯、3，5-二氯、2-氟、3-氟、4-氟、2，3-二氟、2，4-二氟、2，5-二氟、2，6-二氟、3，4-二氟或3，5-二氟；Im为唑类基团，是咪唑、2-甲基咪唑、2-乙基-4-甲基咪唑、2-苯基咪唑、2-硝基咪唑、4-硝基咪唑、2-甲基-5-硝基咪唑、三唑、2-甲基苯并咪唑、2-甲基-5-硝基苯并咪唑或5，6-二甲基苯并咪唑基团；

所述盐为无机酸盐。

2.根据权利要求1所述的卤苄叔胺类双唑化合物及其在药学上可接受的盐，其特征在于所述无机酸为硝酸或盐酸。

3.根据权利要求1所述的卤苄叔胺类双唑化合物及其在药学上可接受的盐，其特征在于R是2-氯或2，4-二氯，Im是三唑基。

4.按照权利要求2所述的卤苄叔胺类双唑化合物及其在药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：以取代卤苄与二乙醇胺为原料经过一系列反应合成卤苄叔胺类双唑化合物及其在药学上可接受的盐，包括如下步骤：

1)、卤苄叔胺二羟基化合物的合成

二乙醇胺与取代卤苄在溶剂中反应，或不使用溶剂直接混合反应，于室温至80℃下生成中间体卤苄叔胺二羟基化合物；所述溶剂是极性非质子溶剂乙腈、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺，或是极性质子溶剂甲醇或乙醇；

2)、卤苄叔胺二溴化合物或卤苄叔胺二氯化合物的合成

卤苄叔胺二羟基化合物在溶剂中、室温至80℃下，用三溴化磷溴化或氯化亚砜氯化，得对应中间体卤苄叔胺二溴化合物或卤苄叔胺二氯化合物；所述溶剂是氯仿或乙腈；

3)、卤苄叔胺类双唑化合物的合成

以乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，卤苄叔胺二溴化合物或卤苄叔胺二氯化合物与三唑或咪唑类化合物在室温至60℃，碳酸钾或氢化钠作碱条件下反应，得到对应卤苄叔胺类双唑化合物；

4)、卤苄叔胺类双唑硝酸盐或盐酸盐的制备

将上述步骤3)合成的卤苄叔胺类双唑化合物溶于乙醚或四氢呋喃中，缓慢滴加硝酸水溶液或盐酸水溶液，至无白色沉淀生成为止，然后用乙醚或四氢呋喃洗涤固体后干燥得产品；

或将上述步骤3)合成的卤苄叔胺类双唑化合物溶于乙醇，再将该乙醇溶液加至硝酸水溶液或盐酸水溶液中，除去溶剂后干燥得产品；

上述步骤的反应过程如下：

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：

所述步骤1)中，取代卤苄∶二乙醇胺的摩尔比为1∶1.1～1.2；

步骤2)中，卤苄叔胺二羟基化合物∶三溴化磷的摩尔比为1∶1.0～1.2；卤苄叔胺二羟基化合物∶氯化亚砜的摩尔比为1∶2.2～2.4；

步骤3)中，卤苄叔胺二溴化合物∶唑类化合物∶碱的摩尔比为1∶1.8～2.4∶2.4～3.0；

步骤4)中，所使用硝酸水溶液的浓度为1～5mol·L^-1，盐酸水溶液浓度为1～5mol·L^-1。

6.权利要求1～3中任一项的化合物或者它们的可药用盐或它们的混合物在制备抗微生物药物中的用途。

7.根据权利要求1～3中任一项的化合物或者它们的可药用盐或它们的混合物在制备抗真菌、抗细菌药物中的用途。

8.一种药物组合物，该药物组合物含有权利要求1～3任意之一项所述的生理有效量的卤苄叔胺类双唑化合物或其药学上可接受的盐，它们在组合物中的用量重量比为0.1％～90％；组合物以以下药学上可接受的制剂形式存在：片剂、胶囊剂、气雾剂、分散片、口服液、栓剂、滴丸剂、大输液、小针、冻干粉针、软膏或搽剂。