[发明专利]一种环丙孕酮醋酸酯的改进合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物化合物的制备方法，具体地说是一种环丙孕酮醋酸酯(17α-乙酰氧基-6氯-1α，2α-亚甲基-4，6-孕甾二烯-3，20-二酮)的合成方法。 

背景技术

环丙孕酮醋酸酯(17α-乙酰氧基-6氯-1α，2α-亚甲基-4，6-孕甾二烯-3，20-二酮，CAS：427-51-0)的结构式为： 

环丙孕酮醋酸酯为孕激素活性的甾酮化合物，在DE1158966中首先发现具有抗雄性激素的作用，因而该化合物广泛地应用在口服避孕药、治疗痤疮、粉刺的药物中，具有很好的实际应用价值。 

该化合物有多种合成方法，如：DE4006165的合成方法为： 

此路线中先进行1，2位环丙化反应，但在此条件下6，7位也可发生同样的反应而生成杂质。并且在其后的氯化时，1，2位环丙被开环。 

在EP1359154中的合成方法为： 

此路线通过先引入6位氯再进行1，2位环丙化的方法，解决了氯化时1，2位环丙被开环的缺陷。但环丙化时6，7位仍能进行反应。 

发明内容

本发明目的就是针对现有技术的缺陷，提供一种环丙孕酮醋酸酯的改进合成方法，本发明方法具有合成路线较短、总收率较高、经济简便的优点。 

本发明的技术方案是这样实现的：其工艺路线如下， 

本发明具体包括如下的步骤： 

(a)：以起始物17α-羟基-4-孕甾烯-3，20-二酮为原料(II)，通过一步脱氢的方法制备化合物17α-羟基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮(III)； 

(b)：将化合物17α-羟基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮(III)通过一步反应制备化合物17α-羟基-1α，2α-亚甲基-4-孕甾烯-3，20-二酮(IV)； 

(c)：将化合物17α-羟基-1α，2α-亚甲基-4-孕甾烯-3，20-二酮 (IV)进行双酯化反应，得到化合物3，17α-乙酰氧基-1α，2α-亚甲基-3，5-孕甾二烯-20-酮(V)； 

(d)：化合物3，17α-乙酰氧基-1α，2α-亚甲基-3，5-孕甾二烯-20-酮(V)通过一步反应制备化合物17α-乙酰氧基-6氯-1α，2α-亚甲基-4-孕甾烯-3，20-二酮(VI)； 

(e)：将化合物17α-乙酰氧基-6氯-1α，2α-亚甲基-4-孕甾烯-3，20-二酮(VI)在6，7位脱氢一步制备环丙孕酮醋酸酯(I)。 

本发明较好的技术方案是：步骤(a)是在苯、甲苯、二氯甲烷或氯仿作溶剂下进行，所使用的脱氢剂为2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌、四氯苯醌、二氧化硒或/和N，O-双(三甲基硅烷基)-三氟乙酰胺。用甲苯作溶剂收率高、质量好，因此优选甲苯作溶剂。 

其中步骤(b)是在强碱作用下，在二甲基亚砜或二氯甲烷的溶剂中将三甲基碘化亚砜与17α-羟基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮进行反应。所述的强碱为氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾或氢钠。 

其中步骤(c)的双酯化反应是在醋酐及对甲基苯磺酸的作用下进行反应。 

其中步骤(d)是在次氯酸盐，水，醋酸和盐酸的作用下进行反应。使用的氯化剂优选为次氯酸钙、水和醋酸的混合物。 

其中步骤(e)是在2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌或四氯苯醌作用下，采用乙酸乙脂、二氯甲烷或甲苯作为溶剂，一步脱氢得到环丙孕酮醋酸酯。 

本发明的制备方法进一步说明如下：使用17α-羟基-4-孕甾烯 -3，20-二酮(II)与2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌在N，O-双(三甲基硅烷基)-三氟乙酰胺的作用下脱氢得到17α-羟基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮(III)，其中II与2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌的摩尔比为1∶1～1.5，优先1∶1～1.05，II与N，O-双(三甲基硅烷基)-三氟乙酰胺的摩尔比为1∶1～1.5，优先1∶1～1.1。先加入N，O-双(三甲基硅烷基)-三氟乙酰胺和17α-羟基-4-孕甾烯-3，20-二酮，再抽入N，O-双(三甲基硅烷基)-三氟乙酰胺。于30-60℃，优选45-50℃，反应3小时，返料至全溶。升温至回流，回流反应2-8小时，优选3.5-4.5小时，反应完全。溶剂选用苯或甲苯，但不限于此类非极性溶剂，优选甲苯。