[发明专利]一种制备(3R,5R)－3,5－二羟基－7－邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备(3R，5R)-3，5-二羟基-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯的方法，这种(3R，5R)-3，5-二羟基-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯可作为制备降血脂药物Atorvastain的中间体。

背景技术

(3R，5R)-3，5-二羟基-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯可用于合成(4R-cis)-6-(2-氨乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，后者是降血脂药物Atorvastain的关键前体。Atorvastain是一种非常有效的羟甲戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，它是一种脂溶性物质，以开放酸形式进入人体，在肝脏组织内含量较高，通过抑制HMG-CoA还原酶的作用，从而抑制体内胆固醇的合成，同时增加肝细胞表面的低密度脂蛋白受体数量，以增强对低密度脂肪蛋白的摄取及分解代谢。它能有效地促进低密度脂肪蛋白、极低密度脂蛋白及其它乳糜微粒的降解代谢，达到降低血浆中胆固醇及脂肪蛋白水平的目的，同时升高高密度脂肪蛋白水平，从而有效的较低体内血脂浓度全面调节血脂水平，并且副作用少，该药物很快在血脂调节药物市场赢得了主导地位。专利US 5155251，US 5003080等公布了Atorvastain的合成方法，即以(4R-cis)-6-(2-胺乙基)-2，2-e二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯为合成前体，其与1，4-二羰基化合物α-异丁酰基-β-对氟苯酰基-β-苯丙酰基苯胺进行成环反应，然后脱羟基保护，水解酯基得到Atorvastain。中国专利CN 1305994公布了一种(3R，5R)-二羟基-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯的合成方法，即以(R)-2-〔3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基〕-乙酸为原料，经异噁唑氢化开环，羰基的手性还原得目标产物；然后(3R，5R)-3，5-二羟基-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯经过双羟基保护，脱胺基得(4R-cis)-6-(2-胺乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，它是降血脂药物Atorvastain的关键前体，但所用原料(R)-2-〔3-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4，5-二氢-5-异噁唑基〕-乙酸的合成路线复杂，这就增加了生产成本，不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于公开一种原料价廉易得，制备路线短，操作简单，易于生产的(3R，5R)-3，5-二羟基-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯的制备方法。

为了达到上述目的，本发明以1-叔丁氧基-1，3-二(三甲基硅氧基)-1，3-丁二烯和3-邻苯二甲酰亚胺基丙醛为原料，在手性催化剂的作用下缩合得到手性化合物(5R)-5-羟基-3-氧代-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯，再经过羰基的手性还原得到目标化合物(3R，5R)-3，5-二羟基-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯。

其化学反应式如下：

式中a是Na，EtOH；

B是Et₃N，hexane；

C是LDA(二异丙基氨基锂)，THF；

d是手性催化剂；

e是羰基的手性还原剂：有机硼化物和硼氢化钠

具体工艺如下：

第一步，(5R)-5-羟基-3-氧代-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯的制备，先计量3-邻苯二甲酰亚胺基丙醛∶1-叔丁氧基-1，3-二(三甲基硅氧基)-1，3-丁二烯∶手性催化剂＝1∶(2～2.5)∶(0.1～0.2)倍摩尔量；然后在手性催化剂中加入3-邻苯二甲酰亚胺基丙醛，再滴加1-叔丁氧基-1，3-二(三甲基硅氧基)-1，3-丁二烯，室温反应过夜，用饱和NaHCO₃溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，有机相洗涤，干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残留物用对甲苯磺酸吡啶盐(PPTS)或三氟醋酸处理，柱层析纯化得到(5R)-5-羟基-3-氧代-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯。

第二步，(3R，5R)-3，5-二羟基-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯的制备，