[发明专利]环烯酮类化合物及其在制备抗肿瘤药中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及环烯酮类化合物领域，具体涉及一类具有抗肿瘤活性的 环烯酮类化合物及其制备方法与应用。

背景技术

恶性肿瘤是严重危害人类生命的疾病，其死亡率仅次于心脑血管疾 病，且发生率有逐年上升的趋势。其中，肺癌是发病率和死亡率最高的 肿瘤(Miller 2005)。在女性肿瘤中，乳腺癌发病率和死亡率均居第一位。 研究开发具有抗肿瘤活性的药物具有重要的意义。

海洋是一个高盐、寡营养，甚至低温、高压的环境，为了适应特殊 的环境，海洋微生物以其独特的代谢途径，能够产生结构新颖的活性代 谢产物(Zhang，An et al.2005；Saleem，Aliet al.2007)。海洋微生物种类繁 多，为寻找新的抗癌物质提供了更多的可能。海洋真菌作为海洋微生物 的重要组成部分，其天然产物的研究始于20世纪90年代，1998年进 入鼎盛时期，至2002年从海洋真菌中分离出来的新化合物有272个 (Bugni and Ireland 2004)，其中不乏具有抗肿瘤活性的物质。

聚酮类化合物中有许多是重要的药用天然产物，例如红霉素、制霉 菌素、阿维菌素、雷帕霉素、柔毛霉素等(Saleem，Ali et al.2007)。但是， 关于环烯戊酮类活性物质的报道并不多。土曲霉酮(二羟基丙烯基环烯 戊酮)发现于1935年，近年来的研究表明，它具有抑制细菌、抑制黑 色素的生物合成、抑制表皮增殖等活性(Malmstrom，Christophersen et al. 2002；Park，Kim et al.2004；Kim，Cho et al.2007)。另外，美国国家癌症研 究所(NCI)的数据表明，土曲霉酮具有中等抑癌活性，GI50为10^-4M。 2002年，土曲霉酮及其衍生物也在海洋真菌Emericella variecolor中被 发现。从海洋真菌Halichondria okadai和Trichoderma harzianum中发现 的环烯戊酮类物质trichodenones具有抑制淋巴癌细胞P388的活性， ED50为0.21～1.45ug/ml(Bugni and Ireland 2004)。本发明中所涉及的环烯 戊酮类化合物为新结构化合物，并对肿瘤细胞的杀伤具有较好的选择 性，其在抗肿瘤方面的应用为首次报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种来源于海洋真菌的具有抗肿瘤活性的 环烯酮类化合物。

本发明的另一个目的是提供上述环烯酮类化合物的制备方法。

本发明的进一步目的是提供上述环烯酮类化合物在制备抗肿瘤药 物中的应用。

本发明从海洋真菌Trichoderma sp.GIBH-Mf082(以下简称真菌 GIBH-Mf082)的发酵培养物中提取分离得到一种浅黄色的环烯酮类化 合物(GIBH022)，其化学名称为：

3-Ethyl-4R，5S-dihydroxy-cyclopent-2-enone(3-乙基-4R，5S-二羟基- 2-环烯戊酮)，其结构式如(I)：

本发明所用的真菌GIBH-Mf082已保藏于中国典型培养物保藏中 心(CCTCC，中国武汉大学校内)，保藏号为CCTCC NO：CCTCC M 208080，保藏日期为2008年5月29日。

本发明的环烯酮类化合物GIBH022可从真菌GIBH-Mf082的发酵 培养液中提取分离得到，制备方法具体如下：

(1)真菌Trichoderma sp.GIBH-Mf082CCTCC NO：CCTCC M 208080 的种子培养：配制种子培养基100毫升。种子培养基：MHB液体培养 基，购于广东省环凯生物科技公司，按说明书进行配制，121℃高压灭 菌20分钟。取-80℃保藏菌种，于37℃水浴锅迅速溶解后，吸取0.1毫 升菌液于种子培养基，置于摇床上，转速为100rpm，27℃培养3天。

(2)真菌Trichoderma sp.GIBH-Mf082的CCTCC NO：CCTCC M 208080 的发酵培养：发酵培养基成分：取大米20克、酵母浸膏0.1克、葡萄糖 0.1克、水30毫升于250毫升三角瓶，121℃高压灭菌20分钟。取种子培 养液1毫升于发酵培养基，27℃静置培养10天。共发酵10升，即333瓶。