[发明专利]尼莫地平脉冲缓释微丸制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及含有尼莫地平的脉冲缓释微丸制剂其制备方法。

技术背景

尼莫地平(Nimodipine)为二氢吡啶类钙离子拮抗剂，对脑组织受体有高度选择性，容易透过血脑屏障。通过有效地阻止钙离子进入细胞内、抑制平滑肌收缩，达到解除血管平滑肌之目的，从而保护了脑神经元，稳定其功能及增进脑血灌流，改善脑供血，提高对缺氧的耐受力。目前临床上广泛用于脑血管病变和促智药，主要适应症为：(1)预防和治疗蛛网膜下腔出血，病发的脑血管痉挛；(2)预防血管性头痛发作；(3)用于治疗缺血性脑血管病、缺血性突发性耳聋；(4)原发性轻中度高血压；(5)偏头痛等疾病。另外，还报道尼莫地平用于老年性痴呆、神经系统疾病有较好疗效。

目前上市的尼莫地平剂型有注射剂、片剂、胶囊、软胶囊、分散片、胶丸、缓释片、缓释胶囊，注射剂因为应用不便而具有很大局限性。普通口服制剂服用后半衰期短，为1.5～2小时，并且需要多次用药，每日用药3～4次，因此造成血药浓度波动大，容易引起血压波动、头痛头晕、皮肤刺痛、胃肠道出血等不良反应，而且发生率较高，约为11.2％，这给患者带来巨大的痛苦和不便。后经研究，有尼莫地平缓释制剂上市，然而由于尼莫地平理化性质特殊，在水中几乎不溶，因此制成的缓释制剂也需要每日用药2次，同样存在热感、皮肤潮红、血压下降、心率加快、头晕、头痛、胃肠不适等不良反应。现有制剂还共同存在未结合脑血管病的时辰节律的问题，达不到最佳的预防和治疗效果。

中国专利文件CN1554329(200310117837.6)公开了一种载尼莫地平药物的缓释微球及其制备方法，所述的微球是单一核结构或核壳结构，核材由尼莫地平固体分散体与魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙组成，壳材是壳聚糖-海藻酸钙聚电解质膜。制备过程将尼莫地平固体分散体与魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙混合水溶胶，利用毛细管破碎法，滴加入CaCl₂水溶液或壳聚糖-CaCl₂水溶液中，所得球形物水洗干燥，得到载药的魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙微球或者载药魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙-壳聚糖微球。

尼莫地平用于治疗脑血管痉挛、脑梗死、脑出血、及轻中度高血压等。据医学研究结果表明，已经明确上述疾病具有明显的时辰节律性，这些疾病在凌晨为高发时间。因此，将尼莫地平研制成每日用药一次、在疾病症状高发时间药物释放增加、而在其他平常时间段药物释放平稳的制剂，有利于发挥药物的治疗作用，减少副作用发生，同时方便患者用药，提高患者顺应性。但是由于尼莫地平每日用药剂量偏大，而且在水中几乎不容，及其它理化性质的特殊性，药物释放速度难以控制，很难制成每日用药一次并具有时辰特性的脉冲缓释制剂。

发明内容

本发明旨在克服现有技术的不足，提供一种尼莫地平脉冲缓释微丸制剂及其制备方法，该制剂每日用药一次、药物释放具有同发病时辰节律性相吻合的特性，更为安全、有效、服用更方便。

本发明的技术方案如下：

一种含尼莫地平的脉冲缓释微丸制剂，其特征是包括：胃溶型含药缓释微丸、肠溶型含药缓释微丸之一或组合，

所述的胃溶型含药缓释微丸是(1)由尼莫地平和药用辅料组成的含药丸芯，或者是(2)由尼莫地平和药用辅料组成的含药丸芯外再包胃溶衣，

所述的肠溶型含药缓释微丸是由尼莫地平和药用辅料组成的含药丸芯包肠溶衣制得。或者取含药丸芯直接作为胃溶型含药缓释微丸；

上述的胃溶性含药缓释微丸和肠溶型含药缓释微丸组合时比例没有特别限定，任意比例均可。

优选的，上述的胃溶性含药缓释微丸和肠溶型含药缓释微丸组合时，胃溶性含药缓释微丸与肠溶型含药缓释微丸重量比为1∶3～7∶5。

上述的由尼莫地平和药用辅料组成的含药丸芯中，药用辅料选自淀粉、乳糖、糊精、微晶纤维素、甲基纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇、聚维酮、丙烯酸树脂、硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、吐温、博洛沙姆中的一种或几种。

上述的由尼莫地平和药用辅料组成的含药丸芯中，尼莫地平的重量百分比为10～60％wt，进一步优选的尼莫地平的重量百分比为20～40％wt。