[发明专利]紫草素二甲醚衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种医药技术领域的方法，具体是一种紫草素二甲醚衍生物的合成方法。

背景技术

紫草(Lithospermum erythrohizon)为《中华人民共和国药典》收载的临床常用中药。其主要有效成分为紫草素及其衍生物，具有抗菌、抗炎、抗癌、治疗烧烫伤等作用。然而，紫草素的毒副作用和疏水性限制其临床应用。紫草素母核的萘茜(5，8-二羟基-1，4-萘醌)结构可能是引起毒副作用的原因之一。我们在进行紫草素衍生物的合成及抗肿瘤活性研究时发现，紫草素的萘茜母核甲基化后细胞毒作用下降，水溶性增加。紫草素的萘茜母核甲基化后产生两种异构体，即2位侧链异构体(2-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌)和6位侧链异构体(6-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌)。两种异构体的生物学活性可能有较大差异，韩国学者合成了一系列2位或6位烷基取代的5，8二甲氧基-1，4-萘醌类化合物(DMNQ)，并进行了拓扑异构酶抑制和抗肿瘤活性试验，发现6位异构体的活性强于2位异构体。以紫草素为原料，通过甲基化方法制备紫草素的二甲醚衍生物是比较方便的方法。但是，由于萘茜结构的特殊性，用通常方法直接甲基化只能得到二甲醚的2位侧链异构体，而且收率低。

经对现有技术文献的检索发现，S.B.Katti等人在“Arnebin Derivatives foranticancer activity”(β，β-二甲基丙烯酰基紫草素的抗癌活性)，IndianJournal of Chemistry(《印度化学》)，18B，420-422，1979)用重氮甲烷在乙醚中处理β，β-二甲基丙烯酰紫草素得到并不是母核羟基甲基化的化合物，而是在苯环上并合一个吡咯环。紫草素二甲醚的6位侧链异构体的合成尚未见文献报道。为了克服上述不足，本发明提供了紫草素二甲基醚的2位侧链异构体和6位侧链异构体及其酯类衍生物的合成方法。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种紫草素二甲醚衍生物的合成方法。具体是紫草素二甲基醚的2位侧链异构体及其酯类衍生物(即结构式I)和6位侧链异构体及其酯类衍生物(即结构式II)的合成新方法。该方法以紫草素为原料，采用间接方法对紫草素进行选择性地甲基化，反应条件温和，收率较高，适合于大规模制备。

本发明是通过以下技术方案实现的：本发明包括紫草素二甲基醚的2位侧链异构体和6位侧链异构体及其酯类衍生物的合成方法，其中：紫草素二甲基醚的2位侧链异构体及其酯类衍生物的合成方法，为：以紫草素为原料，经乙酰化、水解、甲基化、再酰化制得；紫草素二甲基醚的6位侧链异构体的合成方法，为：以紫草素为原料，经乙酰化、水解、甲基化、还原、乙酰化、脱甲基化、水解、甲基化、再酰化制得。

紫草素二甲基醚的2位侧链异构体及其酯类衍生物见下结构式I和紫草素二甲基醚的6位侧链异构体及其酯类衍生物见下结构式II，其中R为H或COR′，R′为1-10个碳原子的饱和及不饱和烷基、芳烷基。这些化合物可用于抗肿瘤、抗炎、治疗烧烫伤等。

本发明涉及的紫草素二甲基醚的2位侧链异构体及其酯类衍生物结构式I的合成路线是：

本发明涉及的紫草素二甲基醚及其酯类衍生物的2位侧链异构体结构式I的合成方法，具体包括如下步骤：

①将紫草素与15当量乙酸酐混合于无水吡啶中，在氮气保护下，于0℃～5℃搅拌反应8小时，得到三乙酰紫草素。

②将三乙酰紫草素溶于甲醇/四氢呋喃(体积比4∶1)中，反应温度控制0℃以下，慢慢加入10％的K₂CO₃水溶液，反应2小时，得8-甲氧基紫草素。

③将8-甲氧基紫草素溶于干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，同时加入催化量的碘化钾，10当量碘甲烷，50当量无水碳酸钾，在氮气保护下，室温搅拌反应24小时，得到5，8-二甲氧基-2-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌。

④将5，8-二甲氧基-2-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌与相应酸在二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲胺基吡啶(DMAP)催化下反应制备酯类衍生物(结构式I)。

本发明涉及的紫草素二甲基醚及其酯类衍生物的6位侧链异构体结构式II的合成路线是：

本发明涉及的紫草素二甲基醚及其酯类衍生物的6位侧链异构体结构式II的合成方法，具体包括如下步骤：