[发明专利]丹参总酚酸长循环脂质体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属医药技术领域，具体涉及一种含中药有效部位丹参总酚酸的长循环脂质体及其制备方法。

背景技术

丹参为唇形科鼠尾草属植物丹参(Salvia miltiorrhiza Bunge)的干燥根及根茎，是我国传统医学中最常用的药材之一，临床上广泛用于冠心病、心肌梗塞、脑血栓等心脑血管疾病和肝炎肝硬化、肿瘤等多种疾病的治疗。已知丹参的化学成分主要分为脂溶性的二萜醌类和水溶性的酚酸类两大类。现代化学和药理研究表明，水溶性的酚酸类成分是丹参的主要有效部位，其中主要包括丹参酚酸A(salvianolic acid A)、B(salvianolic acid B)、C、D、E、F、G、丹参素(danshensu)、原儿茶醛(protocatechuicaldehyde)、丹参酚(salviol)、迷迭香酸(rosmarinicacid)、紫草酸(lithospermic acid)等。现代药理对丹参总酚酸的作用机理和分子机制有比较深入的研究。研究证明其具有多方面的药理活性，如：对心血管系统和脑损伤的保护作用、抗肝纤维化作用、诱导细胞凋亡、防治神经退行性疾病等。

虽然丹参酚酸类产品在临床治疗心血管疾病和肝纤维化方面表现出了良好的效果，但丹参总酚酸口服的胃肠吸收较差，代谢也很快，据有关研究表明，大鼠口服丹参水提取物后的丹酚酸B消除半衰期只有19.16min。静脉注射后丹参总酚酸后有效成分也很快被代谢消除掉，如丹酚酸B大鼠尾静脉给药后的体内消除半衰期为53min；注射用多酚酸盐在健康受试者的药代动力学研究表明，丹酚酸B在人体内的消除半衰期约为1h，表观分布容积为0.5L/kg，用药后4h药效渐渐消失，静脉滴注后7h，体内药物存留不到1％。所以，在进行心脑血管疾病治疗时，由于包括丹酚酸B在内的主要有效成份在体内被很快代谢消除，难以在较长时间内维持有效的血药浓度，从而影响药物的治疗效果。而心脑血管疾病一般为慢性疾病，需要长期治疗，因此，有必要进行高效、长效丹参总酚酸新型制剂的研究，以延长有效成分在血液中的滞留时间，提高血液中的药物浓度，提高治疗效果，降低药物用量。

长循环脂质体(long circulating liposomes，LCL)是一种表面含有天然或合成聚合物修饰的新型脂质体，这些亲水性聚合物形成立体的柔性亲水表面，像一道立体屏障，防止生物分子、细胞与脂质体发生作用，使脂质体不易被血液中的调理素(opsonin)识别，从而可以降低网状内皮系统对脂质体的清除率，增加其在体内环境中的稳定性。长循环脂质体既可以包封脂溶性药物，也能包封水溶性药物，可以持久地延长药物在血液中的停留时间，以获得更充足的时间到达靶向部位，特别适合于作为药物载体应用于临床对肝、脾以外组织或器官的靶向性缓释给药。

发明内容

本发明的目的是弥补现有技术的不足，提供一种丹参总酚酸长循环脂质体制剂。

所述的长循环脂质体制剂既能显著提高贮存的稳定性，又能使长循环脂质体中的药物持续释放，延长药物在血循环中的滞留时间，提高药物的生物利用度，达到高效、长效的目的。

本发明采用中药有效部位丹参总酚酸为原料药，与磷脂、胆固醇、长循环辅料及pH调节剂等附加剂制成长循环脂质体。

本发明所述的丹参总酚酸是指以中药丹参为原料，经过提取纯化得到的水溶性提取物，其中采用紫外分光光度法测定的、以丹酚酸B计的丹参总酚酸的含量为50％～100％，采用高效液相色谱法测定的丹酚酸B的含量为不低于40％。

本发明所述长循环脂质体中，丹参总酚酸与磷脂的质量比为1∶1～1∶100，磷脂与胆固醇的质量比为1∶1～10∶1，磷脂与长循环辅料的摩尔比为100∶1～5∶1。

所述长循环脂质体中的磷脂，选自卵磷脂，包括大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂；或氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、双肉豆蔻磷脂酰胆碱、双肉豆蔻磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油或二硬脂酰磷脂酰胆碱。优选大豆卵磷脂。