[发明专利]一种两亲性壳聚糖衍生物及其制备方法和在药剂学中的应用

说明书

技术领域

本发明属高分子材料技术领域，具体涉及一种两亲性壳聚糖衍生物及其制备方法和在药剂学中的应用。

背景技术

近年来，纳米给药系统因具有靶向给药、增加药物的生物利用度、增加难溶性药物的溶解性、提高药物的稳定性、体内长循环及减少被网状内皮细胞的吞噬等多种优势，而成为给药系统的研究热点。纳米给药系统所用的聚合物材料一般是具有亲水组分和疏水组分的嵌段或接枝共聚物，以便形成内部疏水核心外部亲水壳的胶束结构。目前生物可降解聚合物胶束其疏水性组分的研究通常有下列几种：聚羟基酸酯类，如聚L-乳酸(PLLA)、聚D，L-乳酸、聚乙醇酸(PLG)、聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚ε羟基己酸内酯(PCL)等，这类聚合物结晶度高、降解周期较长、力学韧性较差；聚氰基丙烯酸酯/聚氰基丙烯酸烷基酯类，如聚氰基丙烯酸甲酯(PMCA)、聚氰基丙烯酸乙酯(PECA)、聚氰基丙烯酸丁酯(PBCA)、聚氰基丙烯酸异丁酯(PIBCA)、聚氰基丙烯酸己酯(PHCA)、聚氰基丙烯酸异己酯(PIHCA)等，这类聚合物初步降解形成的聚氰基丙烯酸链较难进一步降解，有体内蓄积的可能；亲水性组分应用最广泛的是聚乙二醇(PEG)及其衍生物如PEO、泊洛沙玛(PEO-PPO-PEO三嵌段共聚物)/泊洛沙敏(泊洛沙玛的乙二胺衍生物)等。

壳聚糖是一种无毒、来源丰富、具有良好生物相容性及生物可降解性的天然多糖，具有许多独特的物理化学特性和生物功能。将壳聚糖应用于纳米载体的研究，是20世纪90年代逐渐发展起来的新兴领域。对于壳聚糖结构改性研究较多。Jae Hyung Park等将5β-胆烷酸化学键合到乙二醇壳聚糖主链上制得一种自组合纳米粒，通过简单混合、超声、溶剂蒸发法将荧光标记的RGD肽载入纳米粒，载药率超过75％，释药时间达1天(J Control release，2004，95：579)。平其能等(中国专利，申请号：03112981.1，授权公告日2006年8月16日)发明了N-长链烷基-O-磺酸基壳聚糖衍生物，在水中可形成100～400nm的纳米粒，并将一些难溶性药物如紫杉醇、环孢素A等包裹在其中，起到较强的增溶作用，N-长链烷基和壳聚糖衍生物经—C—N键连接，其降解机制尚不明确。

发明内容

本发明所需解决的技术问题之一是提供一种两亲性壳聚糖衍生物；本发明所需解决的技术问题之二是本发明所需解决的技术问题之二是提供一种两亲性壳聚糖衍生物的制备方法；本发明所需解决的技术问题之三是提供一种两亲性壳聚糖衍生物的应用，以克服现有技术的不足和缺陷。

本发明的构思如下：

用可生物降解的天然来源的壳聚糖作为原料，分别对其羟基和氨基进行修饰，使其具有两亲性，即一端含亲水基、另一端含亲脂基。本发明以壳聚糖为原料，在其6-OH上接入长链脂肪酸(链长为12～18C)，2-NH₂上接入亲水性聚苹果酸链。聚苹果酸(PMLA)是一种特殊的脂肪族聚酯，其除具有良好的水溶性、可生物降解性、生物相容性和生物可吸收性外，还具有下列两个优点：(1)易代谢性。由于苹果酸是生物体内三羧酸循环的中间体，生物体内聚苹果酸易通过正常的三羧酸循环代谢途径去除；(2)易修饰性。聚苹果酸具有悬挂羧基，易与其它官能团(如羟基和氨基)反应而制得聚苹果酸衍生物，或引入功能基团或小分子药物，从而制得许多具有特殊功能的产物。通过共聚或悬挂羧基的修饰来调节聚苹果酸及其衍生物大分子链的结构或组成，从而可实现可控释放。

本发明的技术方案如下：

本发明的两亲性壳聚糖衍生物，其通式如下：

其中R为—C_xH_2x-y，x为10～16的整数，y为0，2或4；n为50～500的整数；脱乙酰度为90％～99％；O-烷基取代度为80％～150％；聚苹果酸取代度为10％～30％；壳聚糖的分子量为5×10⁴～1×10⁶。其中优选x为16，y＝2，脱乙酰度为95％～98％；O-烷基取代度为100％～120％；聚苹果酸取代度为15％～20％。

本发明的两亲性壳聚糖衍生物，其制备方法如下：

(1)于氮气氛下将长链脂肪酸溶于二氯甲烷中，冰浴下搅拌，滴加草酰氯二氯甲烷溶液，室温搅拌1～8小时，纯化，得脂肪酸酰氯；