[发明专利]石杉碱甲及其衍生物或其盐的缓释纳米粒、和它的制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及治疗阿尔茨海默病，血管性痴呆等老年性痴呆的石杉碱甲及其衍生物或其盐，尤其涉及石杉碱甲及其衍生物或其盐的缓释纳米粒、和它的制造方法。

背景技术

石杉碱甲(Huperzine A)，化学名为：(5R，9R，11E)-5-氨基-11-亚乙基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-亚甲环芳辛并-2(1H)-吡啶酮，是从中草药千层塔[Huperzia serrata(Thunb)Thev]中提取得到的酚性部分中获得的生物碱，是一种高效、低毒和可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)。1993年，美国FDA批准其为类胆碱能剂。药理试验证明，石杉碱甲和它的一些衍生物对治疗阿尔茨海默病，血管性痴呆等其他老年性痴呆有效。本发明涉及到的石杉碱甲及其衍生物分别为如下结构：

随着当今生活水平的改善以及医疗水平的日益提高，人的寿命不断延长，社会老龄化问题逐渐显现。在我国65岁以上的城镇居民的阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的患病率为6.9％，接近欧洲(6.4％)和日本(7.0％)。AD已成为老年人群中继心血管病、恶性肿瘤、中风之后的第四大“杀手”。心血管疾病的发病率在老年人群中居高不下，由此引起的血管性痴呆等疾病不仅给患者及其家属带来极大的痛苦，而且给社会和医疗保健系统带来沉重负担。在治疗这些疾病的药物中，石杉碱甲及其衍生物或其盐具有极高的选择性抑制脑内乙酰胆碱酯酶和增强脑内胆碱能神经元的功能，此外还具有作用时间长、易透过血-脑脊液屏障、口服生物利用度高以及不良反应少等多种优点。石杉碱甲还具有多靶点作用，除抑制乙酰胆碱酯酶活性外，还可通过抗氧化应激和抗细胞凋亡途径对神经元产生保护作用，对多种实验性记忆损害均有改善作用。因此，石杉碱甲及其衍生物要优于加兰他敏、多奈哌齐和他克林等其他治疗AD的药物。

目前，有关石杉碱甲制剂的研究和专利有：注射缓释微球制剂(CN1194688.C)；注射用长效微球混悬剂(CN1723895.A)；鼻腔给药制剂(CN1383824.A)；经鼻腔脑靶向制剂(CN1621039.A)；滴丸(CN1493287)；口腔崩解片(CN1568985)；缓释骨架片(CN1751683.A)；肠溶包衣缓释片(CN1682719.A)。由于适用此药物制剂的疾病属于慢性神经退行性疾病，需要长期进行药物治疗；而且患者多为老年患者，减少给药次数，提高病人用药的依从性是我们选择剂型应该着重考虑的问题之一。

基于上述问题的考虑，本发明提供了一种石杉碱甲及其衍生物或其盐的缓释纳米粒，由于纳米粒粒径小，容易通过血脑屏障进入大脑，直接作用于脑内，因此其生物利用度大大提高；此外，药物通过载体材料或依靠载体材料的不断分解、融蚀，药物能缓缓地被释放进入体内，血药浓度平稳且长久，能减少药物的副作用和给药次数，提高了病人用药的依从性。

发明内容

本发明的目的是提供了一种石杉碱甲及其衍生物或其盐的缓释纳米粒。它的粒径在20～500nm，药物在体内可以缓慢释放，血药浓度平稳且长久，能提高生物利用度并减少给药次数。

另外，上述石杉碱甲及其衍生物或其盐，优选为，

或它与盐酸、醋酸、磷酸、硫酸、乳酸、枸橼酸或马来酸结合成的盐。

本发明的另一目的是提供石杉碱甲及其衍生物或其盐的缓释纳米粒的制备方法，本发明所述的缓释纳米粒配方及重量百分比为：

石杉碱甲及其衍生物或其盐：0.05～45％

载体材料：4～99％

乳化剂：0.1～65％

这里所说的载体材料包括聚乳酸(PLA)、乙交酯丙交酯共聚物(PLGA)、聚乙二醇与聚乳酸共聚物、聚乙二醇与乙交酯丙交酯共聚物、大豆磷脂、大豆卵磷脂、卵磷脂、硬脂酸甘油酯中的一种或几种的混合物。乳化剂包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、十二烷基硫酸钠、单甘油脂肪酸酯、三甘油脂肪酸酯、聚甘油硬脂酸酯、脂肪酸山梨醇、聚山梨酯、卖泽、苄泽、泊洛沙姆、阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、卵黄、海藻酸钠、胆酸钠、甲基纤维素中的一种或几种的混合物。

本发明的石杉碱甲及其衍生物或其盐的缓释纳米粒，可用以下方法制备：

(1)取载体材料溶解在有机相中，与溶有乳化剂和石杉碱甲的水相制成O/W型乳状液，在加入大量水后，油相中的有机相先被水萃取，后被蒸发除去，原来的油滴逐渐变成聚合物和药物的纳米粒；

(2)将载体材料溶解在非水溶液中，注入到搅拌的含石杉碱甲水相，使聚合物的溶解度降低形成纳米粒；