[发明专利]异丝氨酸酯衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成及药物领域。具体而言，本发明涉及一种制备异丝氨酸衍生物的方法，用该异丝氨酸衍生物制得的紫杉烷类异丝氨酸酯及其制备方法，以及进一步制得抗肿瘤药物紫杉醇的方法。

背景技术

紫杉醇是一种抗肿瘤药物，其具有以下结构：

紫杉醇属有丝分裂抑制剂或纺锤体毒素(Spindle poison)，是一种新型抗微管药物。和目前常用的化疗药作用机理不同，其机理是诱导和促进微管的装配。它具有促进微管蛋白聚合、抑制解聚、保持微管蛋白稳定的作用，致使快速分裂的肿瘤细胞在有丝分裂阶段被牢牢固定，通过抑制细胞有丝分裂使癌细胞复制受阻断而死亡。

体外实验证明，紫杉醇具有显著的放射增敏作用，可能是由于其使得细胞中止于对放疗敏感的G2和M期。目前，它已被广泛用于卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌(NSCLC)的一线和二线治疗，且其对于头颈癌、食管癌、精原细胞瘤、复发性非何金氏淋巴瘤等也具有有一定的疗效。

紫杉醇最初来自于一种常绿乔木红豆杉(Taxus brevifolia)，在我国资源并不丰富。同时，紫杉醇在野生红豆杉植株中含量很低，即使是含量最高的部位，而在树皮中也只有万分之二左右。红豆杉生长缓慢，要上百年才能成材，因此非常珍贵。1995年野生红豆杉被列为国家一级保护植物，天然红豆杉资源极为有限。因此，植物提取法越来越难于满足紫杉醇生产的需要。通过半合成方法或制备紫杉醇成为解决来源问题的主要途径。

通常紫杉醇以来源于红豆杉树叶的10-脱乙酰基巴卡亭(baccatin III)为原料，通过半合成制备得到。由于10-脱乙酰基巴卡亭(III)来自于天然提取，来源受限，价格高，因此所用半合成方法中的该母核和所用侧链的缩合收率和后续的反应收率对紫杉醇的成本影响很大。

10-脱乙酰基巴卡亭(III)

文献中报道了一些半合成制备紫杉醇的方法，最为常用的有以下两种方法：

在以下文献中描述了合成紫杉醇的路线A：(a)Kingston，D.G.I.；Chaudhary，A.G.；Gunatilaka，A.A.L.；Middleton，M.L.Tetrahedron Lett.1994，35，4483-4484；(b)Poss，M.A.；Moniot，J.L.；Trifunovich，I.D.等(Bristol-MyersSquibb)WO94/14787，1994；(c)Chen，S.-H.；Huang，S.；Roth，G.P.TetrahedronLett.1995，36，8933-8936；(d)Chen，S.-H.；Farina，V.；Vyas，D.M.；Doyle，T.W.；Long，B.H.；Fairchild，C.J.Org.Chem.1996，61，2065-2070；(e)Gou，D.-M.；Liu，Y.-C.；Chen，C.-S.“噁唑啉酸中间体的合成”.For the synthesis ofthe oxazoline acid intermediate，J.Org.Chem.1993，58，1287-1289；(f)Bunnage，M.E.；Davies，S.G.；Goodwin，C.J.J.Chem.Soc.，PerkinTrans.1 1993，1375-1376。路线A如下图所示：

路线A