[发明专利]偕二膦酸酯的制备方法

说明书

                        技术领域

本发明涉及偕二膦酸酯的新的制备方法。该方法使用三卤化磷、熔融的亚磷酸作为反应物/溶剂并且用碱作为酸的受体/溶剂进行二磷酸化。

                        交叉参考

根据U.S.C.119(e)，35项的规定，本申请要求以2000年2月1日提交的临时申请60/179,506为优先权基础。

                        发明背景

已有人建议将多磷酸及其可药用盐用于治疗骨和钙代谢疾病。这样的疾病包括骨质疏松、甲状旁腺机能亢进、恶性肿瘤相关的血钙过多、骨质溶解骨转移瘤、进行性骨化性肌炎(myosistis ossifcans progressiva)、全身性钙沉着、关节炎、神经炎、滑囊炎、肌腱炎和其它炎症。某些具体的二膦酸，例如乙烷-1-羟基-1，1-二膦酸(EHDP)、丙烷-3-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸(APD)、二氯甲烷二膦酸(Cl2MDP)、3-氨基-1-羟基-亚丙基-二膦酸(帕米膦酸(PAMIDRONATE))、4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二膦酸(阿仑膦酸(ALENDRONATE))和1-羟基-2-(3-吡啶基)亚乙基-1，1-二膦酸(利塞膦酸(risedronate))已经成为该领域重要的研究对象。目前已经用EHDP成功地治疗了佩吉特氏病和异促骨化(heterotropic ossification)。二膦酸酯可以抑制骨组织吸收，这对于骨质流失过量的患者是有益的。但是，尽管在活性上有某些类似，但是二膦酸的活性程度并不相同，且其中有些对动物具有严重的毒性并会在人体内产生耐药性或副作用。

已经公开了几种二膦酸酯的制备方法。例如，欧洲专利申请0 494 644，Instituto Gentili和PCT申请WO96/33199公开了氨基二膦酸酯的制备方法。但是，由于不同二膦酸酯的活性不同，所以这些化合物的制备方法也有很大不同。根据反应条件，反应混合物的粘度和/或副产物元素磷的大量形成限制了二磷酸化反应规模的放大。

因此期望使用规模化(scaleable)的方法来制备偕二膦酸酯，该方法可以实现产率高而元素磷副产物残留量低，并且可以安全地以产业化规模进行。

                      发明概述

本发明涉及制备如下所示偕二膦酸酯的方法：其中，Q是氧、-NR4-、硫、硒或单键；m+n是0至约5的整数，Z是选自吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪基团的环；R₁各自是氢、取代或非取代氨基、酰氨基、羟基、烃氧基、卤素、羧酸酯基、取代或非取代的C1-6饱和或不饱和烃基、取代或非取代的芳基或取代或非取代的苄基；每个R₂各自是氢或取代或非取代的C1-4饱和或不饱和烃基；R₃是一个或多个选自下列基团的取代基：氢、取代或非取代的C1-6饱和或不饱和烃基、取代和非取代的芳基、取代和非取代的苄基、羟基、卤素、羰基、烃氧基、硝基、酰氨基、氨基、取代氨基、羧酸酯基及其组合；R₄是氢、取代的C1-4饱和或不饱和烃基或酰基；在三卤化磷，氨基羧酸，熔融亚磷酸和吗啉等碱存在下，通过二磷酸化得到所示化合物。

                        发明详述

本发明涉及偕二膦酸酯的新的制备方法。所述方法包括在二磷酸化步骤中使用熔融的亚磷酸、氨基羧酸、三卤化磷和碱。该反应在约45℃至约90℃进行，优选约55℃至约85℃，更优选约60℃至约75℃。可以任选地有其他溶剂存在。

该方法尤其适合制备的偕二膦酸酯是：1-羟基-2-(3-吡啶基)亚乙基二膦酸、4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二膦酸和3-氨基-1-羟基亚丙基-二膦酸，尤其是利塞膦酸酯，即1-羟基-2-(3-吡啶基)亚乙基-1，1-二膦酸。

                      术语的定义和用法

下面是本文所用术语的定义一览表：

本文所用术语“阿仑膦酸(alendronate)”是指4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二膦酸。

本文所用术语“链烯基”是指具有一个或多个双键的直链或支链非取代或取代的烃取代基。

本文所用术语“烃氧基”是指具有结构Q-O-的取代基，其中Q是烷基或链烯基。

本文所用术语“烷基”是指直链或支链、非取代或取代的饱和烃取代基。