[发明专利]缓释型生物粘附性阴道凝胶剂型

说明书

                        发明的领域

本发明涉及能控制治疗剂释出的生物粘附性组合物。本发明也涉及制造这种生物粘附性组合物的工艺和治疗方法，包括含有治疗剂的生物粘附性组合物的阴道内给药。本发明还进一步针对这样一种生物粘附性组合物，它通过最初较高的释出速率以提供最初的负荷剂量，以及借助另外的较低速率的治疗剂释放来提供第二次供维持用的剂量。

                        发明的背景

治疗剂的缓释型配方为患者在延长的时间周期内提供更均匀的活性剂浓度。结果，持续地释出配方允许较少次数地服用治疗剂而为患者提供超过另外那些更麻烦的剂量分配的改进的方便性以及增进的依从性。为避免药物在患者体内浓度的大幅波动、尤其是那些只有比较短的半寿期的活性剂，治疗剂的持续性地释出是特别重要的。

活性剂在会被侵蚀的基质中的均匀分散已被用作一种持续释出物料配方的方法。美国专利No.5,817,343公开了一种形成含有治疗剂的微型颗粒的方法。这种方法包括把一种高聚物和共溶解或悬浮的药物溶解在一种有机溶剂中。除去溶剂，剩下的固体药物-高聚物基质被冷却到基质的玻璃化转变温度以下，然后破碎而提供不对称的微型颗粒。用于这种方法中的合适的高聚物包括聚乳酸及乳酸-乙醇酸共聚物。持续释出活性剂是由于这些高聚物在活体内水解的结果，水解逐渐侵蚀基质，从而让一种或多种治疗化合物扩散进入体内。

可用于形成含有治疗剂的缓释基质中的具有生物相容性的可被侵蚀的高聚物的进一步实例由美国专利No.5,834,343提供。该专利公开了形成聚合原酸酯基质组分材料的方法，它是通过在一种合适的溶剂中使单体原酸酯与合适的三元醇进行反应而得到的。用这种方法形成的高聚物被溶解在一种有机溶剂中从而提供一种粘稠的溶液，治疗剂可被混入其中。除去溶剂即得到含活性剂的基质，其形式可被塑造成可被生物侵蚀的植入物。持续地释出药物是由于含有这种基质的高聚物中的原酸酯键对酸的不稳定性造成的。这些键的水解速率可通过在含有这种原酸酯高聚物的配方中酸性或成性赋形剂的包涵物来操纵，从而改变从基质中释出活性剂的速率。

在人体内受控地持续释出治疗剂的更为复杂和精致的组合物和体系已被开发出来，并被配制成丸、胶囊和微胶囊。美国专利No.5,783,212公开了一种受控释出的药片，它由至少三层材料所组装，每层含有可溶胀、可被侵蚀的生物相容性高聚物。受控释出是通过配制一种比内部含药物层更容易受侵蚀的外部隔离层而获得的，它允许当隔离层降解时活性剂即可扩散进入局部的环境。当隔离层被侵蚀时，水即扩散进入含药物层并让活性剂扩散通过已溶胀的隔离层。与含药物层比较，从它们的组成和相对厚度两方面来适当配制隔离层，即可提供可在体内以恒定速率释出药物的药片。这样，这种公开的药片显示出“零级”动力学释出治疗剂，即释出药剂的量相对于时间坐标是恒定的。用于该专利公开的片剂中各层配方中的有代表性的可溶胀高聚物包括聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素。

在体内受控释出药物的另一种机理被公开于美国专利No.5,069,906和美国专利No.4,983,393。这些专利公开了一种构造成含有治疗剂的半固体凝胶组合物的阴道内装置，它在阴道液体存在时能够溶解或分解。这种含有生物活性材料的固体凝胶基质由含有分散或溶解于其中的胶凝剂水溶液组成。合适的胶凝剂包括琼脂糖或琼脂，葡糖胺基葡聚糖、骨胶原、角叉菜或角叉菜聚糖、刺槐豆胶、血纤维蛋白和甘油。使治疗剂的扩散变得容易的基质的侵蚀，部分是通过在配方中降解酶的包涵物来实现的，这些酶可选自能水解组高聚物的蛋白酶、琼脂酶、骨胶原酶和糖酶，从而导致子宫内装置的受控分解和溶解。

改进的药物输送体系已通过开发和应用生物相容性生物粘附材料而提供，它和缓释配方结合，提供了在延长的时间周期内在身体的特定区域内持续地释出治疗剂的方法。

美国专利No.4,226,848公开了一种治疗方法，它包括服用一种能够粘附在口或鼻粘膜上的治疗组合物。这种组合物包含由纤维素醚和一种丙烯酸高聚物做成的可被水溶胀并能与粘膜粘附的高聚物基质，与分散在这种基质中的治疗剂结合。药物以受控的速率释出并通过口或鼻腔粘膜被吸收。该专利讲授了个别组分最好是以很细的粉末混合，它能被制成合适的形态。