[发明专利]一种(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟甲基哌啶的合成方法

摘要

本发明公开了一种(R)‑N‑叔丁氧羰基‑3‑羟甲基哌啶的合成方法，包括合成3‑哌啶甲酸乙酯(化合物Ⅱ)、合成(R)‑3‑哌啶甲酸乙酯‑L酒石酸盐(化合物Ⅲ)、合成(R)‑N‑Boc‑3‑哌啶甲酸乙酯(化合物Ⅳ)和合成(R)‑N‑叔丁氧羰基‑3‑羟甲基哌啶(化合物V)四个步骤，即以3‑哌啶甲酸(化合物Ⅰ)为原料，通过氯酰化及乙醇酯化生成化合物Ⅱ，然后通过成盐反应生成化合物Ⅲ，再加入Boc酸酐进行反应得到化合物Ⅳ，最后通过硼氢化钠还原得到化合物V。本发明方法的反应条件温和，环境友好，操作步骤简单，且重现性较好，实用性强，适合(R)‑N‑叔丁氧羰基‑3‑羟甲基哌啶的工业化批量生产。

主权项

1.一种(R)‑N‑叔丁氧羰基‑3‑羟甲基哌啶的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤S1：合成3‑哌啶甲酸乙酯(化合物Ⅱ)，将无水乙醇和3‑哌啶甲酸(化合物Ⅰ)加入反应容器中，其中无水乙醇过量，控制温度为‑2～2℃；在搅拌状态下，将一定量的酰氯化试剂滴加至反应容器中，加热至回流温度，回流反应至反应物料澄清，反应结束；减压蒸除过量乙醇，冷却至室温；加入无机碱溶液调节PH为11～13，并用萃取剂萃取数次，合并有机相，将有机相依次经洗涤、干燥、抽滤和减压浓缩工序，得3‑哌啶甲酸乙酯(化合物Ⅱ)，本步收率为85～90％；步骤S2：合成(R)‑3‑哌啶甲酸乙酯‑L酒石酸盐(化合物Ⅲ)，将步骤S1中的化合物Ⅱ和过量无水乙醇加入反应容器中，在搅拌状态下，将L‑酒石酸缓慢加入反应容器中，加热至回流温度，回流反应至反应物料澄清，反应结束；冷却至室温，抽滤，得滤饼，将滤饼用无水乙醇重结晶，重复操作至ee％值≥98.5％)，并在40℃条件下减压干燥，得(R)‑3‑哌啶甲酸乙酯‑L酒石酸盐(化合物Ⅲ)，本步收率为25～30％；步骤S3：合成(R)‑N‑Boc‑3‑哌啶甲酸乙酯(化合物Ⅳ)，将步骤S2中的化合物Ⅲ和一定量纯净水加入反应容器中，搅拌使化合物Ⅲ溶解，得化合物Ⅲ的水溶液；向反应容器中加入无机弱碱调节PH为9～10，向反应容器中加入一定量的四氢呋喃，并控制温度为‑2～2℃，在搅拌状态下，将温度为0～5℃的Boc酸酐四氢呋喃溶液滴加至反应容器中，室温下反应，并用薄层色谱法监测反应进程，直至化合物Ⅲ完全反应，反应结束；冷却至室温，分离出水相和有机相，将有机相依次经中和、洗涤、干燥和抽滤，得滤液，将滤液在40℃条件下减压浓缩，得反应产物浓缩液；将反应产物浓缩液置于‑10～0℃环境下3～5h冷冻析晶，抽滤，得滤饼，将滤饼依次用少量非极性溶剂淋洗、40℃条件下减压干燥，得化合物Ⅳ，本步收率为90～92％；步骤S4：合成(R)‑N‑叔丁氧羰基‑3‑羟甲基哌啶(化合物V)，将步骤S3中的化合物Ⅳ、乙醇和硼氢化钠加入反应容器中，搅拌并控制反应温度为45～55℃，并用薄层色谱法监测反应进程，直至化合物Ⅳ完全反应，反应结束；加入无机酸溶液调节PH为7，并依次经减压浓缩、萃取剂萃取、洗涤、干燥和抽滤工序，得滤液，将滤液减压蒸除溶剂后加入少量正己烷，自然冷却结晶，抽滤，得滤饼，将滤饼重结晶，并在40℃条件下减压干燥，得(R)‑N‑叔丁氧羰基‑3‑羟甲基哌啶(化合物V)，本步收率为84～87％，纯度≥98.5％。