[发明专利]一种大环类激酶抑制剂

摘要

本发明公开了一种大环类激酶抑制剂，该化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐如式I所示。实验表明，本发明公开的式I所示的新化合物，表现出了良好的TRK抑制活性，对TRKA突变细胞生长具有显著抑制作用，并且展现出良好的体内肿瘤生长抑制作用，为临床治疗与TRK活性异常相关的疾病提供了一种新的选择。

主权项

1.式I所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：式中，X选自CR₁或N；R₁选自氢、卤素、C_1～10烷基、C_2～10烯基、C_2～10炔基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、‑CN、‑NO₂、‑OR_a、‑OC(O)R_a、‑OC(O)NR_aR_b、‑OS(O)₂R_a、‑SR_a、‑S(O)₂R_a、‑S(O)₂NR_aR_b、‑OS(O)₂NR_aR_b、‑C(O)R_a、‑C(O)OR_a、‑C(O)NR_aR_b、‑NR_aR_b、‑NR_aC(O)R_b、‑NR_aC(O)OR_b、‑NR_aC(O)NR_aR_b、‑NR_aS(O)₂R_b、‑NR_aS(O)₂NR_aR_b；其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基被m个R_c取代；R₂选自氢、C_1～10烷基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、‑S(O)₂R_a、‑S(O)₂NR_aR_b、‑C(O)R_a、‑C(O)OR_a、‑C(O)NR_aR_b；其中烷基、环烷基、杂环烷基被m个R_c取代；R₃选自氢、卤素、C_1～10烷基、C_2～10烯基、C_2～10炔基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、‑CN、‑NO₂、‑OR_a、‑C(O)R_a、‑C(O)OR_a、‑C(O)NR_aR_b、‑NR_aR_b、‑NR_aC(O)R_b；其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基被m个R_c取代；或R₂和R₃相连形成4～10元杂环；其中形成的杂环被m个R_c取代；R₄选自氢、C_1～10烷基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、‑S(O)₂R_a、‑S(O)₂NR_aR_b、‑C(O)R_a、‑C(O)OR_a、‑C(O)NR_aR_b；其中烷基、环烷基、杂环烷基被m个R_c取代；A环选自苯环、萘环、5～10元芳杂环；n为1、2、3、4；R₅分别独自选自氢、卤素、C_1～10烷基、C_2～10烯基、C_2～10炔基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、‑CN、‑NO₂、‑OR_a、‑OC(O)R_a、‑OC(O)NR_aR_b、‑OS(O)₂R_a、‑SR_a、‑S(O)₂R_a、‑S(O)₂NR_aR_b、‑OS(O)₂NR_aR_b、‑C(O)R_a、‑C(O)OR_a、‑C(O)NR_aR_b、‑NR_aR_b、‑NR_aC(O)R_b、‑NR_aC(O)OR_b、‑NR_aC(O)NR_aR_b、‑NR_aS(O)₂R_b、‑NR_aS(O)₂NR_aR_b；其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基被m个R_c取代；Y选自O、S、‑NR_a‑、‑C(R_aR_b)‑；L选自C_1～10的亚烷基、C_2～10的亚烯基、C_2～10的亚炔基；其中亚烷基、亚烯基、亚炔基被m个R_c取代；m分别独自为0、1、2、3、4；R_a、R_b分别独自选自氢、C_1～10烷基、C_2～10烯基、C_2～10炔基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；R_c分别独自选自C_1～10烷基、卤素、‑CN、‑NO₂、‑OR_a、‑OC(O)R_a、‑OS(O)₂R_a、‑SR_a、‑S(O)₂R_a、‑S(O)₂NR_aR_b、‑C(O)R_a、‑C(O)OR_a、‑C(O)NR_aR_b、‑NR_aR_b、‑NR_aC(O)R_b、‑NR_aS(O)₂R_b。