[发明专利]一种改进的缬沙坦反应混合液的后处理方法

摘要

本发明提供了改进的缬沙坦反应混合液的的后处理方法，步骤包括：非酰胺类溶剂中N‑[(2'‑氰基联苯‑4‑基)甲基]‑N‑(1‑氧代戊基)‑L‑缬氨酸甲酯和叠氮化物环化反应后再在碱性条件下将酯水解得到的含缬沙坦的碱性反应混合物加入足以淬灭剩余的叠氮化物但不过量太多的亚硝酸钠，适宜的温度范围内盐酸酸化到弱酸性，萃取或者过滤分离出有机相后，水洗后分去或者滤去水层，适宜温度下加入水和与水不混溶的有机溶剂，酸化到pH不大于1.0，分去水层，洗涤，分水，浓缩，乙酸乙酯结晶得粗品。本发明提供的后处理方大大降低了缬沙坦潜在基因毒性亚硝杂质V320的生成，而且无高毒的N‑亚硝基二甲胺NDMA、N‑亚硝基二乙胺NDEA和叠氮根残留，保证了缬沙坦用药的安全性，而且易于工业化。

主权项

1.一种改进的缬沙坦反应混合液的后处理方法，反应混合液通过N‑[(2'‑氰基联苯‑4‑基)甲基]‑N‑(1‑氧代戊基)‑L‑缬氨酸甲酯（Ⅱ）和叠氮化钠在氯化锌和溶剂存在下发生环化反应生成缬沙坦甲酯（），再在碱性条件下发生缬沙坦甲酯水解反应得到，其特征在于，包括以下步骤：（1）在上述反应混合液中加入亚硝酸钠，所述亚硝酸钠和前述环化反应中过量的叠氮化钠的摩尔比为1.1:1；（2）在0~15℃温度范围内加入盐酸水溶液至pH= 3.5~4.5；（3）通过萃取或者过滤的方法从上述含水混合物中分离出固态、半固态或者油状有机相后，用水淋洗，分去或者滤去水层；（4）温度控制在15℃以下，所得有机相加入水和与水不混溶的有机溶剂，滴加盐酸水溶液至pH不大于1.0，搅拌后静置分层，分去水层；（5）所得有机相加入水和不与水混溶的有机溶剂，搅拌后静置分层，分去水层；（6）减压浓缩所得有机层至无溶剂蒸出；（7）乙酸乙酯结晶得到缬沙坦粗品。