[发明专利]大环广谱抗生素

摘要

本文提供了抗细菌化合物，其中在一些实施方案中该化合物具有广谱生物活性。在多个实施方案中，该化合物通过抑制细菌中的必需蛋白质——细菌1型信号肽酶(SpsB)而起作用。还提供了使用本文所述化合物的药物组合物和治疗方法。

主权项

1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：/n /n其中：/nR¹和R²各自独立地为H、-(C₁-C₆)烷基、-(C₁-C₆)烷基-OR²³、-CH₂CH(OH)CH₂NH₂、-CH₂CH(杂环烷基)CH₂NH₂、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂C(O)N(H)CH₂CN、-(C₁-C₆)烷基-C(O)OR²³、-(C₁-C₆)烷基-NR²¹R²²、-(C₁-C₆)烷基-C(O)NR²⁵R²⁶、-(C₁-C₆)烷基-N(R²³)C(O)(C₁-C₆)烷基NR²¹R²²、-(C₁-C₆)烷基-N(R²³)C(O)(C₁-C₆)烷基、-(C₁-C₆)烷基-C(O)N(R²³)(C₁-C₆)烷基、-(C₁-C₆)烷基-C(O)N(R²³)(C₁-C₆)烷基-杂环烷基、-(C₁-C₆)烷基-NR²³C(＝NH)NR²¹R²²、-(C₁-C₆)烷基-NR²³C(＝NH)R²³、-(C₁-C₆)烷基-[(C₁-C₆)烷基-NR²¹R²²]₂、-(C₁-C₆)杂烷基或任选取代的杂环烷基；/n或者R¹和R²以及它们所附接的原子形成任选取代的杂环烷基环；/nR³为H或-(C₁-C₆)烷基；/nR⁴为H、-(C₁-C₆)烷基、-(C₁-C₆)烷基-OH、-(C₃-C₆)环烷基或-C(O)NH₂；或者R³和R⁴组合形成杂环烷基环；/nR⁵为H或-(C₁-C₆)烷基；/n或者R⁴和R⁵以及它们所附接的碳原子形成环丙基环；/nR⁶、R⁷和R⁸各自独立地为H、氟代、羟基、氨基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基或-(C₁-C₆)烷基；/nR⁹为H、-(C₁-C₆)烷基、-(C₁-C₆)卤代烷基或-(C₃-C₆)环烷基；/nR¹⁰为H、-(C₁-C₆)烷基、-(C₁-C₆)卤代烷基或-(C₃-C₆)环烷基；/n或者R⁹和R¹⁰组合形成杂环烷基或环烷基环；/nR¹¹和R¹²各自独立地为H、-NH₂、-(C₁-C₆)烷基、-(C₁-C₆)烷基-OR²³、-(C₁-C₆)烷基-SR²³、-(C₁-C₆)烷基-C(O)OR²³、-(C₁-C₆)烷基-NR²¹R²²、-(C₁-C₆)烷基-NR²³OR²³、-(C₁-C₆)烷基-NHC(O)NR²³OR²³、-(C₁-C₆)烷基-O-(C₁-C₆)烷基-NR²⁵R²⁶、-(C₁-C₆)烷基-CN、-(C₁-C₆)烷基-NR²³C(O)R²³、-(C₁-C₆)烷基-C(O)NR²⁵R²⁶、-(C₁-C₆)杂烷基-CO₂H、-(C₁-C₆)烷基-S(O)(C₁-C₆)烷基、-(C₁-C₆)烷基-N(H)CH＝NH、-(C₁-C₆)烷基-C(NH₂)＝NH、-(C₁-C₆)烷基-N(H)C(＝NH)NH₂、-(C₁-C₆)烷基-N(H)S(O)₂NR²⁵R²⁶、-(C₁-C₆)烷基-N(H)S(O)₂(C₁-C₆)烷基、-(C₁-C₆)烷基-N(H)-C(O)NR²⁵R²⁶、-(C₁-C₆)烷基C(O)N(H)[任选取代的(C₂-C₆)烷基]-OR²³、-(C₁-C₆)烷基N(H)C(O)(C₁-C₆)烷基-OR²³、-(C₁-C₆)烷基C(O)N(H)杂环烷基、-(C₁-C₆)烷基C(O)NR²⁵R²⁶、-(C₁-C₆)烷基-N(H)-C(O)-(C₁-C₆)烷基-NR²⁵R²⁶、-(C₁-C₆)烷基-N(H)-(C₁-C₆)烷基C(O)NR²⁵R²⁶、-(C₁-C₆)烷基-杂环烷基、任选取代的-(C₁-C₆)烷基-N(H)杂环烷基或-(C₁-C₆)烷基-杂芳基；/n或者R¹¹和R¹⁸组合形成任选取代的杂环烷基环；且R¹²为H；/nR¹⁵、R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸各自独立地为H、-(C₁-C₆)烷基、-(C₃-C₆)环烷基、-(C₁-C₆)烷基-OR²³、-(C₁-C₆)烷基-C(O)OR²³或-(C₁-C₆)烷基-NR²¹R²²；/nX为任选取代的-(C₁-C₆)烷基-、-(C₂-C₆)烯基-、-(C₂-C₆)炔基、任选取代的-(C₃-C₇)环烷基-、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-O-(C₁-C₆)烷基-、-N(R²⁴)(C₁-C₆)烷基-、-N(R²⁴)(C₆-C₁₀)芳基-或-SO₂(C₁-C₆)烷基-；/nY为键、-O-、-S-、任选取代的-(C₁-C₆)烷基-、-(C₂-C₆)烯基-、-(C₂-C₆)炔基、-(C₁-C₆)烷基-N(R²⁴)(C₁-C₆)烷基-、-O-(C₁-C₆)烷基-、-O芳基-、-N(R²⁴)(C₁-C₆)烷基-、-N(R²⁴)SO₂(C₁-C₆)烷基-、-N(R²⁴)C(O)(C₁-C₆)烷基-、-C(O)(C₁-C₆)烷基-、-S(C₁-C₆)烷基-、-SO₂(C₁-C₆)烷基-、-C(O)NH(C₁-C₆)烷基-、任选取代的-(C₃-C₇)环烷基-、任选取代的-C(O)N(R²⁴)芳基-、任选取代的-N(R²⁴)C(O)芳基-、任选取代的-N(R²⁴)SO₂芳基-、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；/nZ为H、卤素、-NH₂、-CN、-CF₃、-CO₂H、-(C₁-C₁₂)烷基、-(C₂-C₁₂)烯基、-CH＝((C₃-C₇)环烷基)、-(C₂-C₁₂)炔基、-C(O)NR²⁵R²⁶、-O-(C₁-C₁₂)烷基、-S-(C₁-C₁₂)烷基、-O-(C₃-C₁₀)[任选取代的(C₃-C₇)环烷基]、-O-(C₁-C₆)烷基-OR²³、-(C₁-C₁₂)烷基-OR²³、-(C₁-C₁₂)烷基-CN、-S-(C₁-C₁₂)烷基、-N(R²⁴)(C₁-C₁₂)烷基、-N(R²⁴)C(O)(C₁-C₁₂)烷基、任选取代的-(C₃-C₇)环烷基、-(C₁-C₆)烷基-(C₃-C₇)环烷基、-(C₁-C₆)烷基-杂环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；/n每个R²¹和R²²独立地为H、-(C₁-C₆)烷基、-(C₁-C₆)杂烷基、-(C₁-C₆)烷基-CO₂H、-C(O)(C₁-C₆)烷基、-C(O)O(C₁-C₆)烷基、-C(O)O(C₁-C₆)卤代烷基、-C(＝NH)(C₁-C₆)烷基、-C(＝NH)N(R³¹)₂、-C(O)N(R³¹)₂或-SO₂N(R³¹)₂；或者R²¹和R²²以及它们所附接的氮原子形成杂环烷基环；/n每个R³¹独立地为H或-(C₁-C₆)烷基；或者两个R³¹和它们所附接的氮原子形成杂环烷基环；/n每个R²³独立地为H或-(C₁-C₆)烷基；/n每个R²⁴独立地为H或-(C₁-C₆)烷基；/n每个R²⁵和R²⁶独立地为H或任选取代的-(C₁-C₆)烷基；/n或者R²⁵和R²⁶以及它们所附接的氮原子形成杂环烷基环；/n每个R²⁷独立地为卤素、-NR²³R²⁴、-NHC(O)R²³、-NHC(O)NR²³R²⁴、硝基、羟基、任选取代的-(C₁-C₆)烷基、任选取代的-(C₁-C₆)杂烷基、任选取代的-(C₁-C₆)杂烷基氧基、任选取代的-(C₁-C₆)杂烷基氨基、-(C₁-C₆)烷氧基、-C(O)(C₁-C₆)烷基或-S(O)₂(C₁-C₆)烷基；/n或者R¹和R²⁷以及它们所附接的原子形成任选取代的5元或6元杂环烷基环；/n每个R²⁸独立地为卤素、-NR²³R²⁴、-NHC(O)R²³、-NHC(O)NR²³R²⁴、硝基、羟基、任选取代的-(C₁-C₆)烷基、任选取代的-(C₁-C₆)杂烷基、任选取代的-(C₁-C₆)杂烷基氧基、任选取代的-(C₁-C₆)杂烷基氨基、-(C₁-C₆)烷氧基、-C(O)(C₁-C₆)烷基或-S(O)₂(C₁-C₆)烷基；/n或者R²和R²⁸以及它们所附接的原子形成任选取代的5元或6元杂环烷基环；/np为0、1或2；且/nq为0、1或2。/n