[发明专利]经哌啶、吗啉或哌嗪取代的作为OGA抑制剂的[1;2;4]-三唑[1;5-A]-嘧啶基衍生物

摘要

本发明涉及O‑GlcNAc水解酶(OGA)抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，制备这些化合物和组合物的方法，以及这些化合物和组合物用于预防和治疗其中OGA的抑制是有益的障碍的用途，这些障碍是例如tau病变，特别是阿尔茨海默病或进行性核上性麻痹；和伴有tau病理学的神经退行性疾病，特别是由C9ORF72突变引起的肌萎缩侧索硬化或额颞叶痴呆。

主权项

1.一种具有式(I)的化合物或其互变异构体或立体异构形式，其中A‑B表示具有1至4个氮原子的9元二环杂芳基系统，其中X¹和X³各自独立地选自由以下组成的组：CR^XA、N和NR^YA；X²是CH；X⁴是C或N；并且X⁵、X⁶、X⁷和X⁸各自独立地选自由以下组成的组：C、CR^XB和N；条件是X¹和X³中至少一个为N或NR^YA；其中当存在时每个R^XA和R^XB独立地选自由以下组成的组：氢；卤素；‑CN；任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C_1‑4烷基；和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C_1‑4烷氧基；当存在时每个R^YA独立地选自由以下组成的组：氢和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C_1‑4烷基；L^A与A‑B二环的6元B环上的任何可用碳原子结合，并且选自由以下组成的组：键、CHR¹、O和NR¹；其中R¹选自由以下组成的组：氢和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C_1‑4烷基；当L^A是键、CHR¹、O或NR¹时，R^A是基团(a‑1)；或当L^A是键或CHR¹时，R^A是选自由(a‑2)和(a‑3)组成的组的基团其中m表示0、1或2；x、y和z各自独立地表示0、1或2；当存在时每个R^1a和R^2a与任何可用的碳原子结合，并且独立地选自由卤基和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C_1‑4烷基组成的组；或两个R^1a或两个R^2a取代基结合相同的碳原子并一起形成环亚丙基；当被R^3a取代时Z是N，或Z是NH；当存在时每个R^3a与任何可用的碳原子或氮原子结合，并且独立地选自任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C_1‑3烷基；或两个R^3a取代基结合相同的碳原子并一起形成环亚丙基；L^B选自由以下组成的组：>CHR²和>SO₂；其中R²选自由以下组成的组：氢和任选地被1个、2个或3个独立选择的卤基取代基取代的C_1‑4烷基；并且R^B表示选自由(b‑1)、(b‑2)、(b‑3)、(b‑4)、(b‑5)、(b‑6)、(b‑7)、(b‑8)、(b‑9)、(b‑10)、(b‑11)和(b‑12)组成的组的杂环或环系统其中Z¹是O、NR^1z或S；其中R^1z是氢或C_1‑4烷基；Z²和Z³各自独立地表示CH或N；R^4b是C_1‑4烷基；R^4a、R⁵、R⁶和R⁷各自独立地表示氢或C_1‑4烷基；或‑L^B‑R^B是具有式(b‑13)的基团其中R⁸是氢或C_1‑4烷基；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。