[发明专利]用于促进肝再生或者减少或预防肝细胞死亡的蛋白激酶抑制剂

摘要

本发明涉及MKK4(丝裂原活化蛋白激酶4)及其在促进肝再生或者减少或预防肝细胞死亡中的用途。MKK4抑制剂相对于蛋白激酶JNK和MKK7选择性地抑制蛋白激酶MKK4。

主权项

1.选自具有式(I)的化合物的MKK4抑制剂(丝裂原活化蛋白激酶4)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和光学异构体，其中式(1)中的变量具有以下含义：R¹为H或烷基；R²为H、烷基、‑CF₃、‑CH₂‑X‑(CH₂)_n‑Y或CH₂X¹；X为–N(R¹⁰)‑、‑S‑、或–O‑；Y为：H，苯基，其任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自烷基、卤素、烷氧基、羟基和SO₂烷基，烷氧基，呋喃基，噻吩基，或吡啶基，以及其中基团‑(CH₂)_n‑任选地被OH取代；n为1、2或3；X¹为NR¹⁰SO₂‑苯基，其中所述苯基基团任选地被独立地选自以下基团的一个或两个基团取代：卤素、‑OCF₃和烷氧基，或杂环基团，所述杂环基团选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，所述杂环基团能够被烷基、羟烷基、烷氧基烷基、羟基或羧基取代；A为键或选自以下的连接基团：‑CO‑，‑CO‑CO‑，‑S‑，‑SO‑，‑SO₂‑，‑O‑，‑C(＝N‑NHR¹⁰)‑，‑CH＝，‑CONR¹⁰‑，‑NR¹⁰CO‑，‑NR¹⁰‑SO₂‑，‑O₂S‑NR¹⁰‑，‑CO‑亚烷基‑，‑亚烷基‑CO‑，‑亚烷基‑NR¹⁰CO‑，‑OCNR¹⁰‑亚烷基‑，亚烷基，其任选地被一个或两个独立地选自OH和烷氧基的基团取代，亚烯基，亚炔基，‑NR¹⁰‑，‑亚烷基‑NR¹⁰‑亚烷基‑，‑亚烷基‑NR¹⁰‑,‑NR¹⁰‑亚烷基‑，‑亚烷基‑NR¹⁰SO₂‑，‑SO₂NR¹⁰‑亚烷基‑，‑亚烷基‑NR¹⁰SO₂‑亚烷基‑，‑亚烷基‑CONR¹⁰‑亚烷基‑，‑亚烷基‑NR¹⁰CO‑亚烷基‑，‑亚烷基‑NR¹⁰CONR¹⁰‑亚烷基‑，‑亚烷基‑NR¹⁰CSNR¹⁰‑亚烷基‑，‑亚烷基‑NR¹⁰CONR¹⁰‑，‑NR¹⁰CONR¹⁰‑亚烷基‑，‑亚烷基‑NR¹⁰CSNR¹⁰‑，‑NR¹⁰CSNR¹⁰‑亚烷基‑，‑亚烷基‑NR¹⁰‑亚烷基‑NR¹⁰‑，‑NR¹⁰‑亚烷基‑NR¹⁰‑亚烷基‑，‑CO‑亚烷基‑O‑，‑O‑亚烷基‑CO‑；Q为芳族或杂芳族5‑或6‑元单环或者芳族或杂芳族9‑或10‑元双环基团，其中所述杂芳族基团具有独立地选自O、N和S的1、2或3个杂原子，所述单环或双环基团任选被独立地选自以下基团的一个、二个或三个基团取代：任选地被一个或两个取代基取代的烷基，所述取代基独立地选自苯基、卤素取代的苯基、卤素、OH、CN、‑NR¹⁰R¹⁰、环烷基和具有独立地选自O、N和S的1、2或3个杂原子的杂芳族5‑或6‑元单环基团；任选地被‑NO₂取代的烯基；卤素；羟基；‑CHO；‑COOR²²；‑NO₂；烷氧基；卤代烷氧基；环烷氧基；烷基羰基氧基；烷基硫；噻吩基硫；苯基，其任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自烷基、羟基烷基、烷氧基、卤素、烷基硫和NR¹⁰R¹⁰；任选地被卤素取代的苯氧基；任选地被苯氧基取代的‑CO‑烷基；任选地被卤素或烷氧基取代的‑CO‑苯基；具有独立地选自O、N和S的1、2或3个杂原子的杂芳族或非芳族杂环5‑或6‑元单环基团，所述单环基团任选地被独立地选自烷基、卤代烷基、卤素、硫代烷基和苯基中的一个或两个基团取代；‑NR¹⁰R¹¹；‑NR¹⁰SO₂R¹²；‑NR¹⁰SO₂R¹³；‑NR¹⁰SO₂NHR¹⁰；‑N＝S(＝O)R¹⁰NR¹⁰R¹⁰；‑O‑亚烷基‑苯基，其中所述苯基基团任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、‑SO₂烷基、咪唑基，恶二唑基和CH₂‑哌嗪基的基团取代；‑O‑亚烷基‑R¹⁴；‑OCH₂O‑(连接在Q的相邻位置)；‑OCF₂O‑(连接在Q的相邻位置)；‑OCH₂CH₂O‑(连接在Q的相邻位置)；‑O‑亚烷基‑R¹⁵；‑O‑亚烷基‑苯基，其中所述苯基任选地被一个、二个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、卤代烷基和任选地在第二个氮上被烷基取代的–CH₂哌嗪基；吲哚基，其在氮原子上任选地被烷基、烯基、炔基、‑CH₂‑O‑亚烷基‑苯基、‑SO₂‑苯基、‑CONR¹⁰R¹⁶或‑SO₂NR¹⁰R¹⁰取代；‑NR¹⁰CONR¹⁰R¹⁷；‑NR¹⁰COR¹⁸；‑NR¹⁰COOR¹⁰；‑CO‑NR¹⁰R¹⁹；‑亚烷基‑NR¹⁰SO₂R²⁰；‑SO₂R²¹；和‑亚烷基‑NR¹⁰COR²³；R⁴为H，卤素，CN，NO₂，烷基，任选地被一个、二个或三个基团取代的苯基，所述基团独立地选自NR²⁶R²⁶、‑COR²⁴、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、烷基磺酰基、CN、NO₂、烯基和羧基取代的烯基，‑亚烷基‑NR¹⁰SO₂‑R²⁷，具有独立地选自O、N和S的1、2或3个杂原子的杂芳族或非芳族杂环5‑或6‑元单环或杂芳族9‑或10‑元双环基团，所述单环或双环基团任选地被独立地选自以下的一个或两个基团取代：烷基，烷氧基，卤素，环烷基，‑CHO，苯基羰基，苯基羰基，其中所述苯基基团被卤素或羟基取代，卤代烷基羰基，NR¹⁰R¹⁰，具有独立地选自O、N和S的1、2或3个杂原子的杂芳族或非芳族杂环5‑或6‑元单环基团，所述单环基团又能被烷基取代，亚烷基氧基苯基，亚烷基硫代苯基，苯基烷基，其中所述苯基基团任选被烷基或烷氧基取代，‑亚烷基‑COOR¹⁰，或烯基，其任选地被苯基或卤素取代的苯基取代；R⁵为H，卤素，烷基，其任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自烷氧基、NR¹⁰R¹⁰、‑COOR¹⁰和恶二唑基中，烷氧基，烯基，炔基，苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被独立地选自以下基团的一个、二个或三个基团取代：烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、烷基硫、烷基磺酰基、烷基磺酰基‑NR¹⁰‑、NR¹⁰R¹⁰、R¹⁰R¹⁰NSO₂‑、烷氧基、苄氧基、卤代烷氧基、‑OCH₂O‑(连接到苯基环的相邻位置的亚甲二氧基)、‑OCH₂CH₂O‑(连接到苯基环的相邻位置的亚乙二氧基)、NO₂、‑COOR¹⁰、‑CONR¹⁰R¹⁰、CN、烷基羰基‑NR¹⁰‑、烯基和羧基‑取代的烯基，苯基烯基，其中所述苯基任选地被一个、二个或三个基团取代，所述基团独立地选自OH、烷氧基和–CONR¹⁰R¹⁹；NR¹⁰R²⁸，具有独立地选自O、N和S的1、2或3个杂原子的杂芳族或非芳族杂环5‑或6‑元单环或杂芳族9‑或10‑元双环基团，所述单环或双环基团任选地被独立地选自以下基团的一个或两个基团取代：烷基，烷氧基，吗啉基，哌嗪基，恶二唑基和其中苯基任选地被烷基、卤素或烷氧基取代的苯基羰基；R⁶为H、烷氧基、NR¹⁰R¹⁰或‑NR¹⁰‑苯基，其中所述苯基基团任选地被NR¹⁰R¹⁰、烷氧基、吗啉基、卤素或‑SO₂吗啉基取代；R¹⁰在每次出现时独立地为H、烷基、任选地被羟基或烷氧基取代的苯基，或者为其中苯基基团任选地被卤素取代的苯基烷基；R¹¹为H，烷基，其任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自苯基、吡啶基和环烷基，苯基烷基，其中所述苯基基团任选被卤素、烷氧基或卤代烷基取代，苯基，其任选地被苄氧基、呋喃基、环烷基烷基、噻吩基、‑CO₂烷基、‑CO₂烷基苯基或‑CO烷基取代；R¹²为烷基，具有独立地选自O、N和S的1、2或3个杂原子的杂烷基，或苯基，其中所述杂烷基任选地被独立地选自以下基团的一个或两个基团取代：烷基、烷氧基、烷氧基羰基、卤代烷氧基、卤素、卤代烷基、CN、NO₂、烷基羰基氨基、恶唑基、‑OCH₂O‑(连接到苯基环的相邻位置的亚甲二氧基)和‑OCH₂CH₂O‑(连接到苯基环的相邻位置的亚乙二氧基)，R¹³为具有独立地选自O、N和S的1、2或3个杂原子的杂芳族或非芳族杂环5‑或6‑元基团，所述基团任选地被独立地选自烷基、吡啶基、烷氧基羰基、恶唑基和被烷基或烷氧基羰基取代的恶唑基中的一个或两个基团取代；R¹⁴为具有独立地选自O、N和S的1、2或3个杂原子的杂芳族或非芳族杂环5‑或6‑元单环或杂芳族9‑或10‑元双环基团，所述单环或双环基团任选地被独立地选自烷基、卤代烷基、‑NR¹⁰R¹⁰、吗啉基和2‑吡咯烷酮中的一个或两个基团取代；R¹⁵为羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、苯基烷氧基、吡喃氧基、NR¹⁰R¹⁰、吗啉基、环烷基、‑CONR¹⁰R¹⁰、‑COOR¹⁰、‑CH₂F、‑CHF₂、‑CF₃、或‑CN，R¹⁶为任选地被苯基或吡啶基取代的烷基，R¹⁷为H，烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，环烷基，具有独立地选自O、N和S的1、2或3个杂原子的杂芳族5‑或6‑元基团，所述基团任选地被烷基或烷氧基取代，吗啉代烷基，环烷基烷基，N‑苄基吡咯烷基，任选地被烷基、烷氧基、卤代烷基、‑NR¹⁰R¹⁰或卤素取代的苯基，或苯基烷基，其中所述苯基基团任选地被烷基、卤代烷基或卤素取代，或者R¹⁷和R¹⁰一起形成任选地被乙酰氨基取代的环烷基环，R¹⁸为烷基、卤代烷基、苯基、任选地被‑NR¹⁰R¹⁰取代的吗啉基或吡咯烷基；R¹⁹为H、烷基、苯基烷基、苯基、被烷氧基取代的苯基，或者为亚烷基‑SO₂‑烷基或R²⁰为任选地被以下基团取代的苯基：烷基、苯基或者被烷基或羟烷基取代的苯基；R²¹为NR¹⁰R¹⁰、烷基或者任选地被卤素取代的苯基；R²²为H、烷基或苯基；R²³为苯基或者被烷基取代的苯基，其任选地被哌嗪基或烷基取代的哌嗪基取代；R²⁴为烷基，噻吩基，被烷基取代的噻吩基或NR²⁵R²⁵；R²⁵在每次出现时独立地为H或烷基，或者两个R²⁵基团与其所连接的氮原子一起形成亚烷基或氧杂亚烷基基团；R²⁶在每次出现时都独立地为：H，烷基，苯基烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，或者具有独立地选自O、N和S的1、2或3个杂原子的杂芳族5‑或6‑元单环基团，所述基团任选地被烷基或卤素取代，任选地被以下基团取代的苯基：NR¹⁰R¹⁰，卤素，烷氧基，具有选自O、N和S的1、2或3个杂原子的非芳族杂环5‑或6‑元单环基团，烷基磺酰基和杂烷基磺酰基；R²⁷为苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被独立地选自卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基和卤代烷基、苯基烷基中的一个或两个基团取代，噻吩基，其任选地被独立地选自以下基团的一个或两个基团取代：卤素，烷基，卤代烷基和具有独立地选自O、N和S的1、2或3个杂原子的芳族杂环5‑或6‑元单环基团，或NR¹⁰R¹⁰，R²⁸为苯基，喹啉基，烷基磺酰基，或者被卤素、烷基、NR¹⁰R¹⁰、吗啉基或吗啉代磺酰基取代的苯基。