[发明专利]作为CFTR增效剂的吡咯并嘧啶

摘要

本发明涉及式(I)化合物，其中R1a、R1b、R2、R3、R4、W、Y和Z如本文所述，及其药学上可接受的盐。所述化合物是囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)的增效剂。本发明还公开了包含该化合物，任选与其他治疗剂组合的药物组合物，以及通过施用所述化合物加强在哺乳动物(包括人)中的CFTR的方法。这些化合物可用于治疗囊性纤维化(CF)、哮喘、支气管扩张、慢性阻塞性肺病(COPD)、便秘、糖尿病、干眼症、胰腺炎、鼻窦炎、干燥综合征和其他CFTR相关疾病。

主权项

1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，其中W选自苯基，其任选地与五至六元环烷基或五至六元杂环烷基稠合，所述杂环烷基包含每次出现时独立地选自N、O和S(O)_n的一个、两个、三个或四个杂原子；包含每次出现时独立地选自N、O和S(O)_n的一个、两个、三个或四个杂原子的五至十元杂芳基；包含每次出现时独立地选自N，O和S(O)_n的一个、两个、三个或四个杂原子的四至七元杂环烷基；和C₃‑C₇环烷基；其中，所述苯基、杂芳基、杂环烷基和环烷基任选被一个、两个、三个、四个或五个R⁵取代；Y是包含每次出现时独立地选自N、O和S(O)_n的一个、两个、三个或四个杂原子的五元杂芳基；其中，所述杂芳基任选被独立地选自卤素、C_1‑C₆烷基和C_1‑C₆卤代烷基的一个、两个或三个取代基取代；Z选自苯基、C₁‑C₆烷基、C₃‑C₇环烷基、包含每次出现时独立地选自N、O和S(O)_n的一个、两个或三个杂原子的五元或六元杂芳基，和包含每次出现时独立地选自N、O和S(O)_n的一个、两个或三个杂原子的四至七元杂环烷基；其中所述苯基、烷基、环烷基、杂芳基和杂环烷基各自独立地任选地被一个、两个、三个、四个或五个R⁶取代；R^1a和R^1b各自独立地选自‑H、‑OH、卤素、C₁‑C₆烷基、C₃‑C₇环烷基和包含各自独立地选自N、O和S(O)_n的一个、两个或三个杂原子的四至七元杂环烷基；其中所述C₁‑C₆烷基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、‑OH、C₁‑C₃烷氧基、C₃‑C₇环烷基和包含各自独立地选自N、O和S(O)_n的一个、两个或三个杂原子的四至七元杂环烷基；并且其中每个C₃‑C₇环烷基和每个四至七元杂环烷基任选地被每次出现时独立地选自‑OH、卤素和C₁‑C₆烷基的一个、两个或三个取代基取代；或R^1a和R^1b与它们所连接的碳一起形成C₃‑C₇环烷基或包含各自独立地选自N、O和S(O)_n的一个、两个或三个杂原子的四至七元杂环烷基；并且其中每个C₃‑C₇环烷基和每个四至七元杂环烷基任选被一个、两个或三个独立地选自‑OH、卤素和C₁‑C₆烷基的取代基取代，R²选自‑H、卤素、‑CN、C₁‑C₆烷基和C₁‑C₆卤代烷基；R³和R⁴在每次出现时独立地选自‑H、C₁‑C₆烷基和C₁‑C₆卤代烷基；R⁵在每次出现时独立地选自卤素、‑CN、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆卤代烷基、‑OR⁷、‑N(R⁷)₂、‑N(R⁷)C(O)R⁷、‑SR⁷、氧代、C₂‑C₇烷氧基烷基、‑S(O)₂C₁‑C₆烷基、‑C(O)R⁷和包含每次出现时独立地选自N、O和S(O)_n的一个、两个、三个或四个杂原子的五元杂芳基，其中所述杂芳基任选被每次出现时独立地选自卤素、‑CN、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆卤代烷基、‑OR⁷、‑N(R⁷)₂和‑SR⁷的一个、两个或三个取代基取代；R⁶在每次出现时独立地选自卤素、C₁‑C₆烷基和C₁‑C₆卤代烷基、‑OR⁷、‑N(R⁷)₂和‑SR⁷；R⁷在每次出现时独立地选自‑H、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆卤代烷基、C₃‑C₇环烷基和C₁‑C₆烷基C₃‑C₇环烷基；并且n在每次出现时独立地为0、1或2。