[发明专利]RIP1激酶抑制剂及使用方法

摘要

本发明提供具有RIP1激酶抑制活性的新型化合物、包含该化合物的药物组合物及使用该化合物的方法。

主权项

1.选自下列的化合物：(5R)‑5‑(1,1‑二氟丙基)‑N‑[(3S)‑7,9‑二氟‑2‑氧代基‑1,3,4,5‑四氢‑1‑苯并氮杂‑3‑基]‑6,7‑二氢‑5H‑吡咯并[1,2‑b][1,2,4]三唑‑2‑甲酰胺；(4R)‑4‑苯基‑N‑[(3S)‑5‑甲基‑4‑氧代基‑2,3‑二氢‑1,5‑苯并氧氮杂‑3‑基]‑5,6‑二氢‑4H‑吡咯并[1,2‑b]吡唑‑2‑甲酰胺；外消旋‑(5R,7S)‑7‑氟代‑5‑苯基‑N‑[(3S)‑5‑甲基‑4‑氧代基‑2,3‑二氢‑1,5‑苯并氧氮杂‑3‑基]‑6,7‑二氢‑5H‑吡咯并[1,2‑b][1,2,4]三唑‑2‑甲酰胺；外消旋‑(5R,7S)‑7‑氟代‑5‑苯基‑N‑[(3S)‑7,9‑二氟‑2‑氧代基‑1,3,4,5‑四氢‑1‑苯并氮杂‑3‑基]‑6,7‑二氢‑5H‑吡咯并[1,2‑b][1,2,4]三唑‑2‑甲酰胺；(5R,7R)‑7‑氟代‑5‑苯基‑N‑[(3S)‑7,9‑二氟‑2‑氧代基‑1,3,4,5‑四氢‑1‑苯并氮杂‑3‑基]‑6,7‑二氢‑5H‑吡咯并[1,2‑b][1,2,4]三唑‑2‑甲酰胺；1‑(2,2‑二氟丙基)‑N‑[(3S)‑5‑甲基‑4‑氧代基‑2,3‑二氢‑1,5‑苯并氧氮杂‑3‑基]吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑6‑甲酰胺；1‑环丙基‑N‑[(3S)‑5‑甲基‑4‑氧代基‑2,3‑二氢‑1,5‑苯并氧氮杂‑3‑基]吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑6‑甲酰胺；(5R)‑5‑苯基‑N‑[(3S)‑7‑甲氧基‑1‑甲基‑2‑氧代基‑4,5‑二氢‑3H‑吡啶并[3，4‑b]氮杂‑3‑基]‑6，7‑二氢‑5H‑吡咯并[1，2‑b][1,2,4]三唑‑2‑甲酰胺；(5R)‑5‑苯基‑N‑[(7S)‑6‑氧代基‑5,7,8，9‑四氢吡啶并[3,2‑b]氮杂‑7‑基]‑6,7‑二氢‑5H‑吡咯并[1,2‑b][1,2,4]三唑‑2‑甲酰胺；5‑(1，1‑二氟丙基)‑N‑[(3S)‑7，9‑二氟‑2‑氧代基‑1，3，4，5‑四氢‑1‑苯并氮杂‑3‑基]‑6，7‑二氢‑5H‑吡咯并[1,2‑b][1,2,4]三唑‑2‑甲酰胺；外消旋‑(5S,7S)‑7‑氟代‑5‑苯基‑N‑[(3S)‑5‑甲基‑4‑氧代基‑2,3‑二氢‑1,5‑苯并氧氮杂‑3‑基]‑6,7‑二氢‑5H‑吡咯并[1,2‑b][1,2,4]三唑‑2‑甲酰胺；外消旋‑(5S,7S)‑7‑氟代‑5‑苯基‑N‑[(6S)‑4‑甲基‑5‑氧代基‑7,8‑二氢‑6H‑吡唑并[1,5‑a][1,3]二氮杂‑6‑基]‑6,7‑二氢‑5H‑吡咯并[1,2‑b][1,2,4]三唑‑2‑甲酰胺；(5S)‑5‑(2‑氟苯基)‑N‑[(3S)‑7‑甲氧基‑1‑甲基‑2‑氧代基‑4,5‑二氢‑3H‑吡啶并[3,4‑b]氮杂‑3‑基]‑6，7‑二氢‑5H‑吡咯并[1,2‑b][1，2,4]三唑‑2‑甲酰胺；(5S)‑5‑(2‑氟苯基)‑N‑[(7S)‑6‑氧代基‑5,7,8,9‑四氢吡啶并[3,2‑b]氮杂‑7‑基]‑6,7‑二氢‑5H‑吡咯并[1,2‑b][1,2,4]三唑‑2‑甲酰胺；(5R)‑5‑(2‑氟苯基)‑N‑[(7S)‑5‑甲基‑6‑氧代基‑8,9‑二氢‑7H‑吡啶并[3,2‑b]氮杂‑7‑基]‑6,7‑二氢‑5H‑吡咯并[1,2‑b][1,2,4]三唑‑2‑甲酰胺；4‑苯基‑N‑[(3S)‑5‑甲基‑4‑氧代基‑2,3‑二氢‑1,5‑苯并氧氮杂‑3‑基]‑5,6‑二氢‑4H‑吡咯并[1,2‑b]吡唑‑2‑甲酰胺；(4S)‑4‑苯基‑N‑[(3S)‑5‑甲基‑4‑氧代基‑2,3‑二氢‑1,5‑苯并氧氮杂‑3‑基]‑6,7‑二氢‑4H‑吡唑并[5,1‑c][1,4]噁嗪‑2‑甲酰胺；4‑苯基‑N‑[(3S)‑7,9‑二氟‑2‑氧代基‑1,3,4,5‑四氢‑1‑苯并氮杂‑3‑基]‑6,7‑二氢‑4H‑吡唑并[5,1‑c][1,4]噁嗪‑2‑甲酰胺；1‑(2,2‑二氟丙基)‑N‑[(3S)‑5‑甲基‑4‑氧代基‑2,3‑二氢‑1,5‑苯并氧氮杂‑3‑基]吡唑并[4,3‑c]吡啶‑6‑甲酰胺；1‑环丙基‑N‑[(3S)‑5‑甲基‑4‑氧代基‑2,3‑二氢‑1,5‑苯并氧氮杂‑3‑基]吡唑并[4,3‑c]吡啶‑6‑甲酰胺；(7S)‑7‑(2‑氟苯基)‑N‑[(7S)‑5‑甲基‑6‑氧代基‑8,9‑二氢‑7H‑吡啶并[3,2‑b]氮杂‑7‑基]‑6,7‑二氢‑5H‑吡咯并[1,2‑b][1,2,4]三唑‑2‑甲酰胺；(7S)‑7‑苯基‑N‑[(7S)‑5‑甲基‑6‑氧代基‑8,9‑二氢‑7H‑吡啶并[3,2‑b]氮杂‑7‑基]‑6，7‑二氢‑5H‑吡咯并[1，2‑b][1，2，4]三唑‑2‑甲酰胺；(5S)‑5‑苯基‑N‑[(7S)‑5‑甲基‑6‑氧代基‑8,9‑二氢‑7H‑吡啶并[3,2‑b]氮杂‑7‑基]‑6,7‑二氢‑5H‑吡咯并[1,2‑b][1,2,4]三唑‑2‑甲酰胺；(5S,7R)‑7‑氟代‑5‑苯基‑N‑[(3S)‑7,9‑二氟‑2‑氧代基‑1,3,4,5‑四氢‑1‑苯并氮杂‑3‑基]‑6,7‑二氢‑5H‑吡咯并[1,2‑b][1,2,4]三唑‑2‑甲酰胺；(5S,7R)‑7‑氟代‑5‑苯基‑N‑[(3S)‑5‑甲基‑4‑氧代基‑2,3‑二氢‑1,5‑苯并氧氮杂‑3‑基]‑6,7‑二氢‑5H‑吡咯并[1,2‑b][1,2,4]三唑‑2‑甲酰胺；(5R,7S)‑7‑氟代‑5‑苯基‑N‑[(6S)‑2,4‑二甲基‑5‑氧代基‑7,8‑二氢‑6H‑吡唑并[1,5‑a][1,3]二氮杂‑6‑基]‑6,7‑二氢‑5H‑吡咯并[1,2‑b][1,2,4]三唑‑2‑甲酰胺；(5R,7S)‑7‑氟代‑5‑苯基‑N‑[(6S)‑4‑甲基‑5‑氧代基‑7,8‑二氢‑6H‑吡唑并[1,5‑a][1,3]二氮杂‑6‑基]‑6,7‑二氢‑5H‑吡咯并[1,2‑b][1,2,4]三唑‑2‑甲酰胺；4‑苯基‑N‑[(3S)‑5‑甲基‑4‑氧代基‑2,3‑二氢‑1,5‑苯并氧氮杂‑3‑基]‑6,7‑二氢‑4H‑吡唑并[5,1‑c][1,4]噁嗪‑2‑甲酰胺；7,7‑二氟‑5‑苯基‑N‑[(3S)‑7,9‑二氟‑2‑氧代基‑1,3,4,5‑四氢‑1‑苯并氮杂‑3‑基]‑5,6‑二氢吡咯并[1,2‑b][1,2,4]三唑‑2‑甲酰胺；7,7‑二氟‑5‑苯基‑N‑[外消旋‑(3S)‑5‑甲基‑4‑氧代基‑2,3‑二氢‑1,5‑苯并氧氮杂‑3‑基]‑5,6‑二氢吡咯并[1,2‑b][1,2,4]三唑‑2‑甲酰胺；7‑氟代‑5‑苯基‑N‑[外消旋‑(3S)‑7,9‑二氟‑2‑氧代基‑1,3,4,5‑四氢‑1‑苯并氮杂‑3‑基]‑6,7‑二氢‑5H‑吡咯并[1,2‑b][1,2,4]三唑‑2‑甲酰胺；7‑氟代‑5‑苯基‑N‑[外消旋‑(3S)‑5‑甲基‑4‑氧代基‑2,3‑二氢‑1,5‑苯并氧氮杂‑3‑基]‑6,7‑二氢‑5H‑吡咯并[1,2‑b][1,2,4]三唑‑2‑甲酰胺；7‑氟代‑5‑苯基‑N‑[(6S)‑4‑甲基‑5‑氧代基‑7,8‑二氢‑6H‑吡唑并[1,5‑a][1,3]二氮杂‑6‑基]‑6,7‑二氢‑5H‑吡咯并[1,2‑b][1,2,4]三唑‑2‑甲酰胺；(7S)‑7‑(2‑氟苯基)‑N‑[(6S)‑4‑甲基‑5‑氧代基‑7,8‑二氢‑6H‑吡唑并[1,5‑a][1,3]二氮杂‑6‑基]‑6,7‑二氢‑5H‑吡咯并[1,2‑b][1,2,4]三唑‑2‑甲酰胺；(7S)‑7‑(2‑氟苯基)‑N‑[(6S)‑2,4‑二甲基‑5‑氧代基‑7,8‑二氢‑6H‑吡唑并[1,5‑a][1,3]二氮杂‑6‑基]‑6,7‑二氢‑5H‑吡咯并[1,2‑b][1,2,4]三唑‑2‑甲酰胺；1‑[(2‑氟苯基)甲基]‑N‑[(6S)‑2,4‑二甲基‑5‑氧代基‑7，8‑二氢‑6H‑吡唑并[4,3‑b]氮杂‑6‑基]‑1,2,4‑三唑‑3‑甲酰胺；1‑苄基‑N‑[(6S)‑2,4‑二甲基‑5‑氧代基‑7,8‑二氢‑6H‑吡唑并[4,3‑b]氮杂‑6‑基]‑1,2,4‑三唑‑3‑甲酰胺；1‑[(2‑氟苯基)甲基]‑N‑[(6S)‑1，4‑二甲基‑5‑氧代基‑7,8‑二氢‑6H‑吡唑并[4,3‑b]氮杂‑6‑基]‑1,2,4‑三唑‑3‑甲酰胺；1‑苄基‑N‑[(6S)‑1,4‑二甲基‑5‑氧代基‑7,8‑二氢‑6H‑吡唑并[4,3‑b]氮杂‑6‑基]‑1,2,4‑三唑‑3‑甲酰胺；1‑苄基‑N‑[外消旋‑(6S)‑4‑甲基‑5‑氧代基‑2‑(四氢呋喃‑3‑基甲基)‑7，8‑二氢‑6H‑吡唑并[1,5‑a][1,3]二氮杂‑6‑基]‑1,2,4‑三唑‑3‑甲酰胺；外消旋‑(5S,7S)‑7‑氟代‑5‑苯基‑N‑[外消旋‑(6S)‑4‑甲基‑5‑氧代基‑7,8‑二氢‑6H‑吡唑并[1,5‑a][1,3]二氮杂‑6‑基]‑6,7‑二氢‑5H‑吡咯并[1,2‑b][1,2,4]三唑‑2‑甲酰胺；外消旋‑(5S,7S)‑7‑氟代‑5‑苯基‑N‑[外消旋‑(6S)‑2,4‑二甲基‑5‑氧代基‑7,8‑二氢‑6H‑吡唑并[1,5‑a][1,3]二氮杂‑6‑基]‑6,7‑二氢‑5H‑吡咯并[1,2‑b][1,2,4]三唑‑2‑甲酰胺；外消旋‑(5S,7S)‑7‑氟代‑5‑苯基‑N‑[外消旋‑(3S)‑5‑甲基‑4‑氧代基‑2,3‑二氢‑1,5‑苯并氧氮杂‑3‑基]‑6,7‑二氢‑5H‑吡咯并[1,2‑b][1,2,4]三唑‑2‑甲酰胺；外消旋‑(5R)‑7,7‑二氟‑5‑苯基‑N‑[外消旋‑(6S)‑2,4‑二甲基‑5‑氧代基‑7,8‑二氢‑6H‑吡唑并[1,5‑a][1,3]二氮杂‑6‑基]‑5,6‑二氢吡咯并[1,2‑b][1,2,4]三唑‑2‑甲酰胺；外消旋‑(5R)‑7,7‑二氟‑5‑苯基‑N‑[外消旋‑(3S)‑5‑甲基‑4‑氧代基‑2,3‑二氢‑1,5‑苯并氧氮杂‑3‑基]‑5,6‑二氢吡咯并[1,2‑b][1,2,4]三唑‑2‑甲酰胺；外消旋‑(5R)‑7,7‑二氟‑5‑苯基‑N‑[外消旋‑(6S)‑4‑甲基‑5‑氧代基‑7，8‑二氢‑6H‑吡唑并[1,5‑a][1，3]二氮杂‑6‑基]‑5,6‑二氢吡咯并[1,2‑b][1,2,4]三唑‑2‑甲酰胺；和5‑(1,1‑二氟丙基)‑N‑[(3S)‑5‑甲基‑4‑氧代基‑2,3‑二氢‑1,5‑苯并氧氮杂‑3‑基]‑6,7‑二氢‑5H‑吡咯并[1,2‑b][1,2,4]三唑‑2‑甲酰胺；或其对映异构体，或其药学上可接受的盐。