[发明专利]作为CDC7抑制剂的嘧啶酮衍生物

摘要

本发明涉及用作细胞分裂周期7(Cdc7)激酶活性的抑制剂的如在此所定义的具有式I的化合物、以及其盐和溶剂化物，式(I)。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，并且涉及这些化合物在治疗增殖性障碍诸如癌症以及牵涉Cdc7激酶活性的其他疾病或病症中的用途。

主权项

1.一种具有式I的化合物：或其盐或溶剂化物，其中，X选自卤素、卤代C₁‑C₆烷基、NO₂、OCN、SCN、‑C(＝O)NR⁵R⁶、‑NHS(O)₂R⁶、和CN；R²是基团A‑B‑C，其中，A是键或C₁‑C₁₀烷基；B不存在或选自S(O)_p、NR³、O、C_2‑C₁₀烯基、和C_2‑C₁₀炔基；并且C是3至15元杂环烷基基团或4至11元环烷基基团，该3至15元杂环烷基基团或4至11元环烷基基团中的任一者任选地被一个或多个R⁵基团取代；R¹是具有式A的杂芳基基团其中Z¹选自C和N，Z²选自CR^a、NR^b、N、O和S，Z³选自N和NR^c，Z⁴和Z⁵独立地选自O、N、S、NR^d和CR^e；R^a选自氢、羟基、卤素、COOR³、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆炔基、C₀‑C₆烷基芳基、C₀‑C₆烷基环烷基、C₀‑C₆烷基杂环烷基、C₀‑C₆烷基杂芳基、C₀‑C₆烷基CN、C₀‑C₆烷基C(＝O)C₀‑C₆烷基R³、C₀‑C₆烷基C(＝O)C₀‑C₆烷基OR³、C₀‑C₆烷基C(＝O)C₀‑C₆烷基NR³R⁴、卤代C₁‑C₆烷基、NO₂、C₀‑C₆烷基NR³R⁴、C₀‑C₆烷基NR³C₀‑C₆烷基OR⁴、C₀‑C₆烷基OS(＝O)R⁴、‑C₀‑C₆烷基OS(＝O)₂R⁴、‑C₀‑C₆烷基S(＝O)_pR⁴、‑OCN、和‑SCN，其中前述中的任一者任选地被一个或多个R⁵基团取代；并且R^b和R^c独立地选自氢、C₁‑C₆烷基和C₃‑C₆环烷基；或者R^a和R^c一起形成任选地被一个或多个R⁵基团取代的稠合6元环；R^d选自氢、C₁‑C₆烷基和C₃‑C₆环烷基；R^e选自氢、羟基、卤素、OR³、COOR³、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆炔基、C₀‑C₆烷基芳基、C₀‑C₆烷基环烷基、C₀‑C₆烷基杂环烷基、C₀‑C₆烷基杂芳基、C₀‑C₆烷基CN、C₀‑C₆烷基C(＝O)C₀‑C₆烷基R³、C₀‑C₆烷基C(＝O)C₀‑C₆烷基OR³、C₀‑C₆烷基C(＝O)C₀‑C₆烷基NR³R⁴、卤代C₁‑C₆烷基、NO₂、C₀‑C₆烷基NR³R⁴、C₀‑C₆烷基NR³C₀‑C₆烷基OR⁴、C₀‑C₆烷基OS(＝O)R⁴、‑C₀‑C₆烷基OS(＝O)₂R⁴、‑C₀‑C₆烷基S(＝O)_pR⁴、‑OCN、和‑SCN；或者两个相邻的R^e基团、相邻的R^c和R^e或相邻的R^e和R^d基团一起形成任选地被一个或多个R⁵基团取代的稠合6元环；每个R³和R⁴各自独立地选自H、C₁‑C₆烷基、C_2‑C₆烯基、C_2‑C₆炔基、卤代C₁‑C₆烷基、C₀‑C₆烷基芳基、C₀‑C₆烷基环烷基、C₀‑C₆烷基杂芳基、C₀‑C₆烷基杂环烷基，其中前述中除了H以外的任一者任选地被一个或多个R⁵取代；或者R³和R⁴一起形成3至7元碳环或杂环环系，其中所述环系任选地被一个或多个R⁵取代；每个R⁵独立地选自卤素、羟基、OR⁶、C₁‑C₁₀烷基、C_2‑C₁₀烯基、C_2‑C₁₀炔基、C₀‑C₆烷基芳基、C₀‑C₆烷基环烷基、C₀‑C₆烷基杂环烷基、C₀‑C₆烷基杂芳基、‑C₀‑C₆烷基CN、‑C₀‑C₆烷基C(＝O)C₀‑C₆烷基R⁶、‑C₀‑C₆烷基C(＝O)C₀‑C₆烷基OR⁶、‑C₀‑C₆烷基C(＝O)C₀‑C₆烷基NR⁶R⁶、‑C₀‑C₆烷基C(＝O)C₀‑C₆烷基NR⁶C(＝O)OR⁶、卤代C₁‑C₆烷基、NO₂、‑C₀‑C₆烷基NR⁶R⁶、‑C₀‑C₆烷基NR⁶C₀‑C₆烷基OR⁶、‑C₀‑C₆烷基NR⁶C₀‑C₆烷基C(＝O)R⁶、‑C₀‑C₆烷基OR⁶、(＝O)、‑C₀‑C₆烷基OC(＝O)C₀‑C₆烷基R⁶、‑C₀‑C₆烷基OC(＝O)C₀‑C₆烷基NR⁶R⁶、‑C₀‑C₆烷基OC(＝O)C₀‑C₆烷基OR⁶、‑C₀‑C₆烷基OS(＝O)R⁶、‑C₀‑C₆烷基OS(＝O)₂R⁶、‑C₀‑C₆烷基OS(＝O)₂C₀‑C₆烷基OR⁶、‑C₀‑C₆烷基OS(＝O)₂C₀‑C₆烷基NR⁶R⁶、‑C₀‑C₆烷基S(＝O)_pR⁶、‑C₀‑C₆烷基S(＝O)₂C₀‑C₆烷基NR⁶R⁶、‑C₀‑C₆烷基S(＝O)C₀‑C₆烷基NR⁶R⁶，其中前述中的每个任选地被R⁷取代，或者两个R⁵基团连同它们所附接的碳原子一起连接形成稠合的芳基、杂芳基、3至6元杂环烷基或3至6元环烷基；每个R⁶独立地选自H、C₁‑C₁₀烷基、C_2‑C₁₀烯基、C_2‑C₁₀炔基、卤代C₁‑C₆烷基、C₀‑C₆烷基芳基、C₀‑C₆烷基环烷基、C₀‑C₆烷基杂芳基、C₀‑C₆烷基杂环烷基，其中前述中的每个任选地被R⁷取代；或者两个R⁶一起形成3至15元碳环或杂环环系，其中所述环系任选地被一个或多个R⁷取代；每个R⁷独立地选自卤素、羟基、C₁‑C₆烷基、OC₁‑C₆烷基、和卤代C₁‑C₆烷基；并且每个p独立地是0、1或2；条件是该具有式I的化合物不是以下化合物中的一种：6‑环戊基‑5‑碘‑2‑(5‑噻唑基)‑4(3H)‑嘧啶酮；6‑环戊基‑2‑(1‑乙基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑5‑碘‑4(3H)‑嘧啶酮；6‑环戊基‑5‑碘‑2‑(1‑丙基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑4(3H)‑嘧啶酮；5‑溴‑6‑环戊基‑2(1‑乙基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑4(3H)‑嘧啶酮；5‑溴‑6‑环戊基‑2(1‑丙基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑4(3H)‑嘧啶酮；5‑溴‑6‑环戊基‑2(1‑异丙基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑4(3H)‑嘧啶酮；6‑环戊基‑5‑碘‑2(1‑异丙基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑4(3H)‑嘧啶酮；5‑溴‑6‑环戊基‑2(5‑噻唑基)‑4(3H)‑嘧啶酮；5‑溴‑6‑环戊基‑2(3,5‑二甲基‑4‑异噁唑基)‑4(3H)‑嘧啶酮；5‑溴‑6‑环戊基‑2(1‑丙基‑1H‑咪唑‑5‑基)‑4(3H)‑嘧啶酮；6‑环戊基‑5‑碘‑2‑(1甲基‑1H‑吡唑‑3‑基)‑4(3H)‑嘧啶酮；5‑溴‑6‑环戊基‑2(1‑环丙基‑1H‑咪唑‑5‑基)‑4(3H)‑嘧啶酮；5‑溴‑6‑环戊基‑2(1‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑基)‑4(3H)‑嘧啶酮；5‑溴‑6‑环戊基‑2(1,5‑二甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑4(3H)‑嘧啶酮；6‑环戊基‑5‑碘‑2(1,3,5‑三甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑4(3H)‑嘧啶酮；6‑环戊基‑5‑碘‑2‑[1(1‑甲基乙基)‑1H‑咪唑‑5‑基]‑4(3H)‑嘧啶酮；6‑环戊基‑5‑碘‑2‑(1‑丙基‑1H‑咪唑‑5‑基)‑4(3H)‑嘧啶酮；6‑环戊基‑2‑(1‑乙基1H‑咪唑‑5‑基)‑5‑碘‑4(3H)‑嘧啶酮；5‑溴‑6‑环戊基‑2(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑4(3H)‑嘧啶酮；5‑溴‑6‑环戊基‑2(1‑甲基‑1H‑咪唑‑5‑基)‑4(3H)‑嘧啶酮；6‑环戊基‑5‑碘‑2‑(1甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑4(3H)‑嘧啶酮；5‑溴‑6‑环戊基‑2(1,3‑二甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑4(3H)‑嘧啶酮；6‑环戊基‑2‑(1,3‑二甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑5‑碘‑4(3H)‑嘧啶酮；6‑环戊基‑2‑(3,5‑二甲基‑4‑异噁唑基)‑5‑碘‑4(3H)‑嘧啶酮；6‑环戊基‑5‑碘‑2‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑5‑基)‑4(3H)‑嘧啶酮；5‑溴‑6‑环戊基‑2‑[1(1‑甲基乙基)‑1H‑咪唑‑5‑基]‑4(3H)‑嘧啶酮；5‑溴‑6‑环戊基‑2(3‑乙基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑4(3H)‑嘧啶酮；5‑溴‑6‑环戊基‑2(1,3,5‑三甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑4(3H)‑嘧啶酮；6‑环戊基‑2‑(1,5‑二甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑5‑碘‑4(3H)‑嘧啶酮；5‑溴‑6‑环戊基‑2(1‑乙基‑1H‑咪唑‑5‑基)‑4(3H)‑嘧啶酮；6‑环戊基‑2‑(1‑环丙基‑1H‑咪唑‑5‑基)‑5‑碘‑4(3H)‑嘧啶酮；5‑溴‑6‑环戊基‑2(1H‑1,2,4‑三唑‑5‑基)‑4(3H)‑嘧啶酮；6‑环戊基‑2‑(3‑乙基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑5‑碘‑4(3H)‑嘧啶酮；6‑环戊基‑5‑碘‑2‑(1H‑1,2,3‑三唑‑5‑基)‑4(3H)‑嘧啶酮；6‑环戊基‑5‑碘‑2‑(1H‑1,2,4‑三唑‑5‑基)‑4(3H)‑嘧啶酮；5‑溴‑6‑环戊基‑2(1H‑1,2,3‑三唑‑5‑基)‑4(3H)‑嘧啶酮；6‑环戊基‑5‑碘‑2‑(1‑丙基‑1H‑吡唑‑5‑基)‑4(3H)‑嘧啶酮；5‑溴‑6‑环戊基‑2(1‑丙基‑1H‑吡唑‑5‑基)‑4(3H)‑嘧啶酮；5‑溴‑6‑环戊基‑2(1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)‑4(3H)‑嘧啶酮；6‑环戊基‑5‑碘‑2‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)‑4(3H)‑嘧啶酮；5‑溴‑6‑环戊基‑2(1‑乙基‑1H‑吡唑‑5‑基)‑4(3H)‑嘧啶酮；以及6‑环戊基‑2‑(1‑乙基‑1H‑吡唑‑5‑基)‑5‑碘‑4(3H)‑嘧啶酮。