[发明专利]作为CFTR调节剂的经取代的吡咯烷

摘要

本发明披露了具有式(I)的化合物，其中R¹、R²、R^2A、R³、R^3A、R⁴、和R⁵是如本文定义的。本发明涉及化合物及其用于治疗囊性纤维化的用途、其生产方法、包含其的药物组合物及通过给予本发明的化合物来治疗囊性纤维化的方法。

主权项

1.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹选自下组，该组由以下组成：SO₂R⁶、C(O)R⁶、C(O)OR⁶、和C(O)NR⁷R⁸；R²是C(O)OH或其生物电子等排体；R^2A选自下组，该组由以下组成：氢、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆卤代烷基、和C₃‑C₆环烷基；R³选自下组，该组由以下组成：C₁‑C₆烷基、C₃‑C₆环烷基、苯基、和5‑6元杂芳基；其中该R³C₁‑C₆烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：C₁‑C₆烷氧基、OH、氧代、CN、NO₂、F、Cl、Br和I；其中该R³C₃‑C₆环烷基、苯基、以及5‑6元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷氧基、C₁‑C₆卤代烷基、OH、氧代、CN、NO₂、F、Cl、Br和I；和R^3A选自下组，该组由以下组成：氢、C₁‑C₆烷基、以及C₁‑C₆卤代烷基；或R³和R^3A与它们所附接的碳一起形成C₃‑C₆环烷基；其中由R³和R^3A以及它们所附接的碳形成的该C₃‑C₆环烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷氧基、C₁‑C₆卤代烷基、OH、氧代、CN、NO₂、F、Cl、Br和I；R⁴选自下组，该组由以下组成：L¹‑C₆‑C₁₀芳基、L¹‑5‑11元杂芳基、L¹‑4‑12元杂环基、L¹‑C₃‑C₁₁环烷基、和L¹‑C₄‑C₁₁环烯基；其中该R⁴C₆‑C₁₀芳基、5‑11元杂芳基、4‑12元杂环基、C₃‑C₁₁环烷基、以及C₄‑C₁₁环烯基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：R⁹、OR⁹、C(O)OR⁹、C(O)NR¹⁰R¹¹、SR⁹、NR¹⁰R¹¹、Si(R⁹)₃、SF₅、SO₂R⁹、OH、氧代、CN、NO₂、F、Cl、Br和I：L¹不存在，或选自下组，该组由以下组成：C₁‑C₆亚烷基、C₂‑C₆亚烯基、C₂‑C₆亚炔基、以及C₁‑C₆亚烷基‑O‑；其中该L¹C₁‑C₆亚烷基、C₂‑C₆亚烯基、以及C₂‑C₆亚炔基，单独地或作为基团的一部分，任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：C₁‑C₆烷氧基、OH、以及氧代；R⁵选自下组，该组由以下组成：C₆‑C₁₀元芳基、5‑11元杂芳基、与苯基基团稠合的4‑6元单环杂环、C₃‑C₁₁环烷基、以及C₄‑C₁₁环烯基；其中该R⁵C₆‑C₁₀元芳基、5‑11元杂芳基、与苯基基团稠合的4‑6元单环杂环、C₃‑C₁₁环烷基、以及C₄‑C₁₁环烯基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：R¹²、OR¹²、NR¹³R¹⁴、OH、氧代、CN、NO₂、F、Cl、Br和I；R⁶选自下组，该组由以下组成：C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆炔基、6‑10元芳基、5‑11元杂芳基、C₃‑C₁₁环烷基、C₄‑C₁₁环烯基、以及4‑12元杂环基；其中该R⁶C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、以及C₂‑C₆炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：R¹⁵、OR¹⁵、SR¹⁵、NR¹⁶R¹⁷、OH、CN、NO₂、F、Cl、Br和I；其中该R⁶6‑10元芳基、5‑11元杂芳基、C₃‑C₁₁环烷基、C₄‑C₁₁环烯基、以及4‑12元杂环基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：R¹⁸、OR¹⁸、C(O)R¹⁸、OC(O)R¹⁸、C(O)OR¹⁸、SO₂R¹⁸、NR¹⁹R²⁰、OH、氧代、CN、NO₂、F、Cl、Br和I；R⁷和R⁸各自独立地是氢或C₁‑C₆烷基；R⁹在每次出现时独立地选自下组，该组由以下组成：C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆炔基、6‑10元芳基、5‑11元杂芳基、C₃‑C₁₁环烷基、C₄‑C₁₁环烯基、以及4‑12元杂环基；其中每个R⁹C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、以及C₂‑C₆炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：R²¹、OR²¹、C(O)R²¹、OC(O)R²¹、C(O)OR²¹、C(O)NR²²R²³、SO₂R²¹、NR²²R²³、OH、氧代、CN、NO₂、F、Cl、Br和I；其中每个R⁹6‑10元芳基、5‑11元杂芳基、C₃‑C₁₁环烷基、C₄‑C₁₁环烯基、以及4‑12元杂环基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：R²⁴、OR²⁴、C(O)R²⁴、OC(O)R²⁴、C(O)OR²⁴、SO₂R²⁴、NR²⁵R²⁶、OH、氧代、CN、NO₂、F、Cl、Br和I；R¹⁰和R¹¹在每次出现时独立地选自下组，该组由以下组成：氢、C₁‑C₆烷基、苯基、以及5‑6元杂芳基；其中每个R¹⁰和R¹¹苯基和5‑6元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷氧基、C₁‑C₆卤代烷基、OH、氧代、CN、NO₂、F、Cl、Br和I；R¹²在每次出现时独立地选自下组，该组由以下组成：C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆卤代烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆炔基、6‑10元芳基、5‑11元杂芳基、C₃‑C₁₁环烷基、C₄‑C₁₁环烯基、以及4‑12元杂环基；其中每个R¹²6‑10元芳基、5‑11元杂芳基、C₃‑C₁₁环烷基、C₄‑C₁₁环烯基、以及4‑12元杂环基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷氧基、C₁‑C₆卤代烷基、C₁‑C₆卤代烷氧基、N(C₁‑C₆烷基)₂、OH、氧代、CN、NO₂、F、Cl、Br和I；R¹³和R¹⁴在每次出现时各自独立地是氢或C₁‑C₆烷基；R¹⁵在每次出现时独立地选自下组，该组由以下组成：C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆炔基、6‑10元芳基、5‑11元杂芳基、C₃‑C₁₁环烷基、C₄‑C₁₁环烯基、以及4‑12元杂环基；其中每个R¹⁵C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、以及C₂‑C₆炔基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：OH、氧代、CN、NO₂、F、Cl、Br和I；其中每个R¹⁵6‑10元芳基、5‑11元杂芳基、C₃‑C₁₁环烷基、C₄‑C₁₁环烯基、以及4‑12元杂环基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷氧基、C₁‑C₆卤代烷基、氧代、OH、CN、NO₂、F、Cl、Br和I；R¹⁶和R¹⁷在每次出现时各自独立地是氢或C₁‑C₆烷基；R¹⁸在每次出现时独立地选自下组，该组由以下组成：C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆炔基、C₆‑C₁₀元芳基、5‑11元杂芳基、C₃‑C₁₁环烷基、C₄‑C₁₁环烯基、以及4‑12元杂环基；其中每个R¹⁸C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆炔基、C₆‑C₁₀元芳基、5‑11元杂芳基、C₃‑C₁₁环烷基、C₄‑C₁₁环烯基、以及4‑12元杂环基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷氧基、5‑6元杂芳基、OH、氧代、CN、NO₂、F、Cl、Br和I；R¹⁹和R²⁰在每次出现时各自独立地是氢或C₁‑C₆烷基；R²¹在每次出现时独立地选自下组，该组由以下组成：C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆炔基、6‑10元芳基、5‑11元杂芳基、C₃‑C₁₁环烷基、C₄‑C₁₁环烯基、以及4‑12元杂环基；其中每个R²¹C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆炔基、6‑10元芳基、5‑11元杂芳基、C₃‑C₁₁环烷基、C₄‑C₁₁环烯基、以及4‑12元杂环基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：OH、氧代、CN、NO₂、F、Cl、Br和I；R²²和R²³在每次出现时各自独立地是氢或C₁‑C₆烷基；R²⁴在每次出现时独立地选自下组，该组由以下组成：C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆卤代烷基、C₁‑C₆烷氧基‑C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆炔基、6‑10元芳基、5‑11元杂芳基、C₃‑C₁₁环烷基、C₄‑C₁₁环烯基、以及4‑12元杂环基；和R²⁵和R²⁶在每次出现时各自独立地是氢或C₁‑C₆烷基。