[发明专利]四环素化合物和治疗方法

摘要

本发明涉及使用四环素、或其药学上可接受的盐治疗血液癌例如急性髓性白血病的方法。

主权项

1.一种治疗血液癌的方法，该方法包括给予需要治疗的受试者有效量的具有结构式(I)或(I’)的化合物：或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的组合物，其中：X选自C(R²)和N；R¹是‑OR^A、氢、卤基、‑(C₁‑C₆烷基)、‑C(O)NR^BR^B’、‑NR^BR^B’、‑S(O)_0‑2R^C、(C₀‑C₆亚烷基)‑(C_3‑12)碳环基、和‑(C₀‑C₆亚烷基)‑(4‑至13‑元)杂环基；R²是‑(C₀‑C₆亚烷基)‑(4‑至13‑元)杂环基、氢、卤基、‑(C₁‑C₆烷基)、‑OR^A、‑C(O)NR^BR^B’、‑NR^BR^B’、‑S(O)_0‑2R^C、或(C₀‑C₆亚烷基)‑(C_3‑12)碳环基；或者R¹和R²任选地与它们所结合的原子一起形成C_3‑12碳环基环或4‑至13‑元杂环基环；R³、R⁵和R⁶各自独立地选自氢、卤基、‑(C₁‑C₆烷基)、‑OR^A、‑C(O)NR^BR^B’、NR^BR^B’、S(O)_0‑2R^C、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑(C_3‑12)碳环基、和‑(C₀‑C₆亚烷基)‑(4‑至13‑元)杂环基；或者R²和R³任选地与它们所结合的原子一起形成C_3‑12碳环基环或4‑至13‑元杂环基环；R⁴选自氢、‑(C₁‑C₆烷基)、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑(C_3‑12)碳环基、和‑(C₀‑C₆亚烷基)‑(4‑至13‑元)杂环基；R^4’选自氢、‑(C₁‑C₆烷基)、S(O)_1‑2R^C、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑(C_3‑12)碳环基、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑(4‑至13‑元)杂环基、‑C(O)‑(C₁‑C₆烷基)、和‑C(O)‑(C₁‑C₆烷基)‑NR^DR^E、‑C(NR*)NR^**R^***，其中R*、R^**、和R^***各自独立地是H或C_1‑4烷基、‑C(O)‑(C_3‑12)碳环基；或者R⁴和R^4’任选地与它们通常所结合的氮原子一起形成4‑8元环，其任选地包含1‑2个独立地选自N、O和S的另外的杂原子；R^6’选自氢、‑(C₁‑C₆烷基)和‑(C₃‑C₆环烷基)；每个R^A独立地选自‑(C₁‑C₆烷基)、氢、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑(C_3‑12)碳环基、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑(4‑至13‑元)杂环基、‑C(O)‑(C₁‑C₆烷基)、‑C(O)‑(C₀‑C₆亚烷基)‑(C_3‑12)碳环基、‑C(O)‑(C₀‑C₆亚烷基)‑(4‑至13‑元)杂环基、和‑C(O)N(R^D)(R^E)；每个R^B和每个R^B’独立地选自氢、‑(C₁‑C₆烷基)、‑(C₁‑C₆卤代烷基)、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑(C_3‑12)碳环基、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑(4‑至13‑元)杂环基、‑S(O)_1‑2‑(C₁‑C₆烷基)、‑S(O)_1‑2‑(C₀‑C₆亚烷基)‑(C_3‑12)碳环基、‑S(O)_1‑2‑(C₀‑C₆亚烷基)‑(4‑至13‑元)杂环基、‑C(O)‑(C₁‑C₆烷基)、‑C(O)‑(C₀‑C₆亚烷基)‑(C_3‑12)碳环基、‑C(O)H、‑C(O)‑(C₀‑C₆亚烷基)‑(4‑至13‑元)杂环基、‑C(O)‑(C₀‑C₆亚烷基)‑N(R^D)(R^E)、和‑N⁺(R^F)₃，其中R^F对于每次出现独立地是H、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、(C_1‑4烷氧基)‑(C_1‑6)烷基、氨基(C_1‑6)烷基或单‑或二(C_1‑4烷基)氨基‑(C_1‑6)烷基、(C_3‑12)碳环基‑(C_0‑3)亚烷基、或任意两个R^F与它们所附接的氮原子一起形成任选地包括选自O、N或S的一个另外的杂原子的4‑至13‑元杂环基；每个R^C独立地选自‑(C₁‑C₆烷基)、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑(C_3‑12)碳环基和‑(C₀‑C₆亚烷基)‑(4‑至13‑元)杂环基；并且每个R^D和每个R^E独立地选自氢、‑(C₁‑C₆烷基)、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑(C_3‑12)碳环基、和‑(C₀‑C₆亚烷基)‑(4‑至13‑元)杂环基，其中：R¹、R²、R³、R⁴、R^4’、R⁵、R⁶的任意烷基、或亚烷基部分任选地且独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤基、＝O、OR^A、NR^BR^B’、和S(O)_0‑2R^C；R^6’、R^A、或R^C的任意烷基或亚烷基部分任选地且独立地被一个或多个氟取代；R¹、R²、R³、R⁴、R^4’、R⁵、R⁶中任一个的任意碳环基或杂环基部分，或由R¹和R²、R²和R³或R⁴和R^4’一起形成的任意环任选地且独立地在碳原子上被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤基、＝O、C₁‑C₄氟烷基、C₁‑C₄烷基、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑(C₃‑C₁₀碳环基)、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑(4‑13元杂环基)、OR^A、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑NR^BR^B’、和S(O)_0‑2R^C；R¹、R²、R³、R⁴、R^4’、R⁵、R⁶中任一个的任意杂环基部分，或由R¹和R²、R²和R³或R⁴和R^4’一起形成的任意环任选地且独立地在可取代的氮原子上被R^F取代；每个R^F独立地选自‑(C₁‑C₆烷基)、‑(C₁‑C₆卤代烷基)、‑(C₁‑C₆羟烷基)、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑(C_3‑12)碳环基、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑(4‑至13‑元)杂环基、‑S(O)_1‑2‑(C₁‑C₆烷基)、‑S(O)_1‑2‑(C₀‑C₆亚烷基)‑(C_3‑12)碳环基、‑S(O)_1‑2‑(C₀‑C₆亚烷基)‑(4‑至13‑元)杂环基、‑C(O)‑(C₁‑C₆烷基)、‑C(O)‑(C₀‑C₆亚烷基)‑(C_3‑12)碳环基、‑C(O)H、‑C(O)‑(C₀‑C₆亚烷基)‑(4‑至13‑元)杂环基、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑C(O)₂‑(C₁‑C₆烷基)、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑NR^BR^B’和‑C(O)N(R^D)(R^E)；R^A、R^B、R^B’、R^C、R^D、R^E、R^F的任意碳环基或杂环基部分，R^6’的任意环烷基部分，或R¹、R²、R³、R⁴、R^4’、R⁵、R⁶的任意取代基任选地且独立地在碳原子上被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、氯、C₁‑C₄烷基、C₁‑C₄氟烷基、‑O‑C₁‑C₄烷基、‑O‑C₁‑C₄氟烷基、＝O、‑OH、‑NH₂、‑NH(C₁‑C₄烷基)、和‑N(C₁‑C₄烷基)₂；R^A、R^B、R^B’、R^C、R^D、R^E、R^F的任意杂环基部分，或R¹、R²、R³、R⁴、R^4’、R⁵、或R⁶的任意杂环基取代基任选地在可取代的氮原子上被‑C₁‑C₄烷基、或‑S(O)_1‑2‑(C₁‑C₄烷基)取代。