[发明专利]含有具有改善的生理化学性质的自稳定性接头的药物缀合物

摘要

公开了化合物和组合物，其中药物单元通过自稳定性接头单元与靶向配体单元连接，从中释放出药物化合物或活性药物部分于被靶向的作用位点。还公开了使用本发明的化合物和组合物治疗以被靶向的异常细胞为特征的疾病的方法，所述疾病例如癌症或自身免疫疾病。

主权项

1.一种配体药物缀合物(LDC)组合物，其中所述组合物由式1和/或式2的结构表示：或其药学上可接受的盐，其中L是配体单元；S是所述配体单元的硫原子，其在式2中与所指示的琥珀酸酰胺(M3)部分的羧酸官能团的α或β碳原子键合；RM是氢或任选地被取代的C1‑C6烷基，其在式2中与邻近被L‑S‑取代的碳的饱和碳原子键合；下标w是0或1；下标n是1、2、3或4；下标a是0或1；下标b是0或1，条件是当下标n是2、3或4时，下标b是1，并且当下标n是1时，下标b是0；A是第一任选的延伸物单元；AO是第二任选的延伸物单元；B是任选的分支单元；并且其中A、AO和B中的每一个是独立选择的单个单元或任选地包含或由以下组成：两个、三个或四个独立选择的亚单元；Y任选地作为任选地被取代的杂原子、任选地被取代的官能团或间隔单元而存在，当下标y是2时独立地选择，使得Yy是‑Y‑Y'‑，其中Y和Y'分别是第一和第二任选地被取代的杂原子、任选地被取代的官能团或间隔单元；下标w是0或1，其中当下标w是0时，W不存在，或当下标w是1时，那么W是肽可裂解单元，或W是式‑Y(W')‑的葡糖苷酸单元，其中W'表示通过任选地被取代的杂原子与Y糖苷键合的碳水化合物部分；条件是与W'键合的Y是自我牺牲型间隔单元；下标y是0、1或2，条件是当W是葡糖苷酸单元时，下标y是1或2，在所述情况下，下标y包括与W'键合的所述自我牺牲型间隔单元，例外情况是当D是季铵化的药物单元(D+)时，下标y是1并且所述葡糖苷酸单元的Y与D键合，并且条件是当W是肽可裂解单元并且D是季铵化的药物单元(D+)时，下标y是1并且Y是与D和W键合的自我牺牲型间隔单元；BU是碱性单元并且Ra2是任选地被取代的C1‑C12烷基，其与两者所连接的碳原子一起，如由实线曲线所表示，定义环状碱性单元，其具有含有仲胺或叔胺官能团的骨架碱性氮原子的任选地被取代的螺C3‑C20杂环、被碱性仲胺或叔胺官能团的任选地被取代的碱性氮原子环外取代的任选地被取代的螺C3‑C20碳环、或具有由任选地被取代的C1‑C12氨基烷基进行的环外取代的任选地被取代的螺C3‑C20碳环，其中所述氨基烷基的氨基部分的任选地被取代的碱性氮原子是伯胺、仲胺或叔胺官能团的氮原子，其中所述环外胺或氨基烷基的任选地被取代的碱性氮原子连同其任选地被取代的烷基部分归属BU，或BU是碱性单元并且Ra2是任选地被取代的C1‑C12烷基，其形式环化至与式1和/或式2相对应的结构的非环状碱性单元的碱性氮原子，其中BU与Ra2之间不存在实线曲线，或形式环化至带有所述碱性氮原子的任选地被取代的C1‑C12亚烷基的碳原子，这两者均包含所述非环状碱性单元，从而形成并入有所述碱性氮原子作为骨架杂原子的任选地被取代的螺C3‑C20杂环，或被所述碱性氮原子直接取代或通过任选地被取代的C1‑C12亚烷基部分被所述碱性氮原子间接取代的任选地被取代的螺C3‑C20碳环，所述亚烷基部分是从所述形式环化剩下的并且其结构取决于环化位点，因此在任一情况下都定义了环状碱性单元(cBU)，如由实线曲线所指示；并且其中所述环状碱性单元的所述碱性氮原子任选地由氮保护基适当保护，这取决于所述碱性氮原子的取代度，或任选地被质子化；下标p在1到24的范围内；D是药物单元，或D是表示为D+的季铵化的药物单元，因此D+置换式1和式2中的D，条件是下标w是1；其中，如果下标w是1，那么配体药物缀合物组合物的化合物内通过糖苷酶活化所述葡糖苷酸单元或通过蛋白酶活化所述肽可裂解单元将引发所述药物单元或季铵化的药物单元作为生物活性化合物或其衍生物从所述配体药物缀合物化合物释放，或如果下标w是0，那么在酶促或非酶促裂解在所述缀合物化合物的药物接头部分内连接Yy‑D与所述药物接头部分的所指示的LSS或LS结构的键时，从所述组合物的配体药物缀合物化合物释放生物活性化合物或其衍生物；并且其中所述配体药物缀合物化合物在结构上对应于式1或式2，其中p被p'置换，其中p'是1到24范围内的整数。