[发明专利]用于治疗癌症和免疫性和自身免疫性疾病的细胞凋亡诱导剂

摘要

本发明涉及用于治疗癌症和免疫性和自身免疫性疾病的细胞凋亡诱导剂。本文公开的是抑制抗细胞凋亡Bcl‑2蛋白活性的化合物，包含该化合物的组合物和使用该化合物治疗疾病的方法。

主权项

选自如下的化合物：4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑[(3‑硝基‑4‑{[(1S)‑1‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)乙基]氨基}苯基)磺酰基]‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑[(3‑硝基‑4‑{[(1R)‑1‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)乙基]氨基}苯基)磺酰基]‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑[(3‑硝基‑4‑{[(5s,8s)‑1‑氧杂螺[4.5]癸‑8‑基甲基]氨基}苯基)磺酰基]‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑{[4‑(吗啉‑4‑基)‑3‑硝基苯基]磺酰基}‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑{[4‑({[3‑(羟基甲基)氧杂环丁烷‑3‑基]甲基}氨基)‑3‑硝基苯基]磺酰基}‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑({4‑[(3‑羟基‑3‑甲基丁基)氨基]‑3‑硝基苯基}磺酰基)‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑({4‑[(3‑羟基三环[3.3.1.13,7]癸‑1‑基)氨基]‑3‑硝基苯基}磺酰基)‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑[(3‑硝基‑4‑{[(1R,5S,6s)‑3‑氧杂二环[3.1.0]己‑6‑基甲基]氨基}苯基)磺酰基]‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑{[4‑(吗啉‑4‑基氨基)‑3‑硝基苯基]磺酰基}‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺；4‑{[(4‑{[4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}‑2‑硝基苯基)氨基]甲基}四氢‑2H‑吡喃‑4‑甲酸甲酯；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑({3‑硝基‑4‑[2‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)肼基]苯基}磺酰基)‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑[(3‑硝基‑4‑{[(4R)‑氧杂环庚烷‑4‑基甲基]氨基}苯基)磺酰基]‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑[(3‑硝基‑4‑{[(4S)‑氧杂环庚烷‑4‑基甲基]氨基}苯基)磺酰基]‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑[(4‑{[(4‑甲基四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基]氨基}‑3‑硝基苯基)磺酰基]‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑({3‑硝基‑4‑[(四氢‑2H‑噻喃‑4‑基甲基)氨基]苯基}磺酰基)‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑({3‑硝基‑4‑[(氧杂环丁烷‑3‑基甲基)氨基]苯基}磺酰基)‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑{[4‑({[(2R,5R)‑5‑甲基‑1,4‑二氧杂环己烷‑2‑基]甲基}氨基)‑3‑硝基苯基]磺酰基}‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑[(4‑{[(6‑羟基‑1,4‑二氧杂环庚烷‑6‑基)甲基]氨基}‑3‑硝基苯基)磺酰基]‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑[(4‑{[(4,4‑二氟‑1‑羟基环己基)甲基]氨基}‑3‑硝基苯基)磺酰基]‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑[(4‑{[(4‑甲氧基四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基]氨基}‑3‑硝基苯基)磺酰基]‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑[(4‑{[(3,3‑二氟环丁基)甲基]氨基}‑3‑硝基苯基)磺酰基]‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑({3‑硝基‑4‑[({1‑[(三氟甲基)磺酰基]哌啶‑4‑基}甲基)氨基]苯基}磺酰基)‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑{[4‑({[1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基]甲基}氨基)‑3‑硝基苯基]磺酰基}‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑{[4‑({[(2R,4r,6S)‑2,6‑二甲基四氢‑2H‑吡喃‑4‑基]甲基}氨基)‑3‑硝基苯基]磺酰基}‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑[(3‑硝基‑4‑{[(1‑氧化四氢‑2H‑噻喃‑4‑基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑{[4‑({[(4S)‑2,2‑二甲基四氢‑2H‑吡喃‑4‑基]甲基}氨基)‑3‑硝基苯基]磺酰基}‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑{[4‑({[(4R)‑2,2‑二甲基四氢‑2H‑吡喃‑4‑基]甲基}氨基)‑3‑硝基苯基]磺酰基}‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑{[4‑({[(2S,6R)‑6‑甲基‑1,4‑二氧杂环己烷‑2‑基]甲基}氨基)‑3‑硝基苯基]磺酰基}‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑[(3‑硝基‑4‑{[(3S)‑四氢呋喃‑3‑基甲基]氨基}苯基)磺酰基]‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑{[4‑({[(2S)‑6,6‑二甲基‑1,4‑二氧杂环己烷‑2‑基]甲基}氨基)‑3‑硝基苯基]磺酰基}‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑[(4‑{[(3‑甲基氧杂环丁烷‑3‑基)甲基]氨基}‑3‑硝基苯基)磺酰基]‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑[(4‑{[(6‑氟‑1,4‑二氧杂环庚烷‑6‑基)甲基]氨基}‑3‑硝基苯基)磺酰基]‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑[(4‑{[(6‑甲氧基‑1,4‑二氧杂环庚烷‑6‑基)甲基]氨基}‑3‑硝基苯基)磺酰基]‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑[(4‑{[(反式‑3‑氰基环丁基)甲基]氨基}‑3‑硝基苯基)磺酰基]‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑[(4‑{[(顺式‑3‑氰基环丁基)甲基]氨基}‑3‑硝基苯基)磺酰基]‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑[(4‑{[(1,1‑二氧化四氢‑2H‑噻喃‑4‑基)甲基]氨基}‑3‑硝基苯基)磺酰基]‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑{[4‑({[(2S,5S)‑5‑甲基‑1,4‑二氧杂环己烷‑2‑基]甲基}氨基)‑3‑硝基苯基]磺酰基}‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺；N‑[(4‑{[(1‑乙酰基哌啶‑4‑基)甲基]氨基}‑3‑硝基苯基)磺酰基]‑4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯‑3‑氟苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑({3‑硝基‑4‑[(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基甲基)氨基]苯基}磺酰基)‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑[(4‑{[(4‑乙基四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基]氨基}‑3‑硝基苯基)磺酰基]‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑({4‑[(1,4‑二氧杂环庚烷‑6‑基甲基)氨基]‑3‑硝基苯基}磺酰基)‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑环丙基苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑({3‑硝基‑4‑[(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基甲基)氨基]苯基}磺酰基)‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺；和4‑(4‑{[2‑(3,4‑二氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑({3‑硝基‑4‑[(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基甲基)氨基]苯基}磺酰基)‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺；和其治疗上可接受的盐。