[发明专利]用于EP4介导的骨相关疾病和病症的二氟内酰胺组合物

摘要

在此披露了治疗骨质疏松症、骨折、骨损失以及增加骨密度的组合物和方法，通过给予具有化学式(I)的化合物或包括一种具有化学式(I)的化合物和一种药学上可接受的载体的组合物，其中L1、L2、L4、R1、R4、R5、R6、以及s是如本说明书中所定义。

主权项

一种治疗骨质疏松症、骨折、骨损失或增加骨密度的方法，该方法包括向有需要的患者给予治疗有效量的具有化学式(Ia)的化合物或其一种药学上可接受的盐，其中：L1是a)C3‑C7亚烷基、C3‑C7亚烯基或C3‑C7亚炔基，其中该C3‑C7亚烷基、C3‑C7亚烯基或C3‑C7亚炔基各自任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代；b)–(CH2)t–G–(CH2)p–；其中t是0、1或2，p是0、1、2或3，并且t+p＝0、1、2、3、或4；或c)–(CH2)n–G1–(CH2)p–、–(CH2)n–G2–(CH2)p–、–(CH2)n–C≡C–G2–、或–(CH2)n–C(R13)＝C(R13)–G2–，其中n是1、2、3、4、或5，p是0、1、2、或3，并且n+p＝1、2、3、4、5、或6；G是G1是O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、或NR8；其中R8是H、C1‑C4烷基、或C1‑C4烷基羰基；G2是其中G2任选地被选自下组的1、2、或3个取代基取代，该组由以下各项组成：C1‑C4烷基、C1‑C3卤代烷基、氰基、卤素、C1‑C3烷氧基、以及C1‑C3卤代烷氧基；R1是COOR10、CONR10R11、CH2OR10、SO3R10、SO2NR10R11、PO(OR10)2、或四唑‑5‑基；R10是H、C1‑C4烷基或芳基；R11是H、C1‑C4烷基、COR12、OR10、或SO2R12；R12是C1‑C4烷基；R13在每次出现时独立地是H或C1‑C4烷基；L4是–C(R2)2–C(R3)2–、–C(R2)＝C(R3)–、–C≡C–、或其中R2和R3各自是H、CH3、氟、或氯；L2是–CH2–或一个键；R4和R5各自独立地是H、F、CF3、或C1‑C4烷基；或R4和R5与它们所连接的碳一起形成一个C3‑C5环烷基、R6是芳基、杂芳基、C3‑C10烷基、C3‑C10烯基、C3‑C10炔基、C3‑C10卤代烷基、C3‑C10卤代烯基、C3‑C10卤代炔基、或L3‑R7；其中该芳基和杂芳基任选地被选自下组的1、2、3、或4个取代基取代，该组由以下各项组成：C1‑C4烷基、C1‑C3卤代烷基、氰基、卤素、C1‑C3烷氧基、C1‑C3卤代烷氧基；以及–C1‑C3亚烷基–C1‑C3烷氧基；并且其中该C3‑C10烷基、C3‑C10烯基、C3‑C10炔基、C3‑C10卤代烷基、C3‑C10卤代烯基、以及C3‑C10卤代炔基任选地被选自下组的一个取代基取代，该组由以下各项组成：COOR10’、CONR10’R11’、CH2OR10’、SO3R10’、SO2NR10’R11’、PO(OR10’)2、以及四唑‑5‑基；R10’是H、C1‑C4烷基或芳基；R11’是H、C1‑C4烷基、COR12’、OR10’、或SO2R12’；R12’是C1‑C4烷基；L3是C1‑C6亚烷基、C2‑C6亚烯基、C2‑C6亚炔基、–(CH2)m–G3–(CH2)q–、–(CH2)m–G4–(CH2)q–、或–G5–C≡C–；其中该C1‑C6亚烷基、C2‑C6亚烯基、以及C2‑C6亚炔基任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代；并且其中m和q各自独立地是0、1、2、或3，并且m+q＝0、1、2、3、或4；G3是O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、或NR9；其中R9是H、C1‑C4烷基、或C1‑C4烷基羰基；G4是其中G4任选地被选自下组的1、2、或3个取代基取代，该组由以下各项组成：C1‑C4烷基、C1‑C3卤代烷基、氰基、卤素、C1‑C3烷氧基、以及C1‑C3卤代烷氧基；G5是其中G5任选地被选自下组的1、2、或3个取代基取代，该组由以下各项组成：C1‑C4烷基、C1‑C3卤代烷基、氰基、卤素、C1‑C3烷氧基、以及C1‑C3卤代烷氧基；R7是C3‑C8环烷基、芳基、杂芳基、或杂环基；其中R7任选地被选自下组的1、2、3、或4个取代基取代，该组由以下各项组成：C1‑C4烷基、C1‑C3卤代烷基、氰基、卤素、C1‑C3烷氧基、C1‑C3卤代烷氧基、以及–C1‑C3亚烷基–C1‑C3烷氧基；r是0或1；并且s是0或1。