[发明专利]杂环丙烯酰胺

摘要

本发明提供药学活性的吡咯并[2,3‑d]嘧啶基和吡咯并[2,3‑d]吡啶基丙烯酰胺及其类似物。这样的化合物可用于抑制Janus激酶(JAK)。本发明还涉及包含这样的化合物和用于制备这样的化合物的方法，以及用于治疗和预防通过JAK介导的病况的方法。

主权项

化合物，其具有以下结构：或者其药学上可接受的盐或溶剂合物，或者其对映异构体或非对映异构体，并且其中R2选自氢、氘、C1‑C6线性或支链烷基、C3‑C6环烷基、C6‑C10芳基、包含5‑和/或6‑元环的单环或双环杂芳基、(芳基)C1‑C6线性或支链烷基、(杂芳基)C1‑C6线性或支链烷基、(杂环基)C1‑C6线性或支链烷基、(C1‑C6线性或支链烷基)芳基、(C1‑C6线性或支链烷基)杂芳基、(C1‑C6线性或支链烷基)杂环基、C1‑C6线性或支链全氟烷基、C1‑C6线性或支链烷氧基、C1‑C6线性或支链全氟烷氧基、卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基羰基、(C1‑C6线性或支链烷基)氨基羰基氨基、(C1‑C6线性或支链烷基)氨基羰基、‑SOR12、‑SO2R12、‑NR13SO2R12、‑SO2NR13R14和‑NR13SO2NR14R15；其中所述烷基、芳基和杂芳基独立任选地被选自下列的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、氨基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3、氨基羰基、(C1‑C6线性或支链烷基)氨基羰基和C3‑C6环烷基；R3选自氢、氘、C1‑C6线性或支链烷基、C1‑C6线性或支链全氟烷基、卤素和氰基；A为‑‑(CRaRb)q‑(CRcRd)r‑‑，其中Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自氢、C1‑C6线性或支链烷基、C1‑C6线性或支链全氟烷基、C6‑C10芳基、包含5‑和/或6‑元环的单环或双环杂芳基、烷基芳基、(芳基)C1‑C6线性或支链烷基、(杂芳基)C1‑C6线性或支链烷基、卤素、氰基、羟基、C1‑C6线性或支链烷氧基、氨基、羧基、氨基羰基、(杂环基)C1‑C6线性或支链烷基、(C1‑C6线性或支链烷基)芳基、(C1‑C6线性或支链烷基)杂芳基和(C1‑C6线性或支链烷基)杂环基，其中所述烷基进一步任选地被选自下列的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3和C3‑C6环烷基；R0、R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自氢、C1‑C6线性或支链烷基、C1‑C6线性或支链全氟烷基、C6‑C10芳基、包含5‑和/或6‑元环的单环或双环杂芳基、(芳基)C1‑C6线性或支链烷基、(杂芳基)C1‑C6线性或支链烷基、杂芳基、卤素、氰基、羟基、C1‑C6线性或支链烷氧基、氨基、羧基、氨基羰基、(杂环基)C1‑C6线性或支链烷基、(C1‑C6线性或支链烷基)芳基、(C1‑C6线性或支链烷基)杂芳基和(C1‑C6线性或支链烷基)杂环基，其中所述烷基进一步任选地被选自下列的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3和C3‑C6环烷基；其中，作为另外的选择，R0或R1，和/或R6或R7分别连同R4、R5、Ra、Rb、Rc或Rd中的任一个可独立地形成键或C1‑C6线性烷基链；和/或，作为另外的选择，R4或R5分别连同Ra、Rb、Rc或Rd中的任一个可独立地形成键或C1‑C6线性烷基链；和/或，作为另外的选择，R8和R9可一起形成任选地包含一个或两个O或N原子的3‑6元环；R11为氢或氘；R12、R13、R14和R15独立地选自氢、C1‑C6线性或支链烷基、C1‑C6线性或支链全氟烷基、C6‑C10芳基、烷基芳基和(芳基)C1‑C6线性或支链烷基；Y为O或N，其中当Y为O时，n为0；与Z和Z’的虚线键中的一个且仅一个构成单键，另一个不存在，并且当与Z的虚线键为单键并且Z’为N或CR16时，Z为C；或者当与Z’的虚线键为单键并且Z’为C时，Z为CR16或N；其中R16为C1‑C4烷基、C6‑C10芳基、包含5‑和/或6‑元环的单环或双环杂芳基、(芳基)C1‑C6线性或支链烷基、(杂芳基)C1‑C6线性或支链烷基、(杂环基)C1‑C6线性或支链烷基、(C1‑C6线性或支链烷基)芳基、(C1‑C6线性或支链烷基)杂芳基或(C1‑C6线性或支链烷基)杂环基，其中所述烷基进一步任选地被选自下列的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、氨基、CF3和C3‑C6环烷基；X和与其的虚线键可存在或不存在，由此(a)如果X存在，则Y为N，并且X为O或‑‑(CReRf)s‑‑，其中Re和Rf独立地为氢、氘、卤素、羟基、C1‑C4烷氧基、氨基、CF3、C1‑C6线性或支链烷基、C3‑C6环烷基、C6‑C10芳基、包含5‑和/或6‑元环的单环或双环杂芳基、(芳基)C1‑C6线性或支链烷基、(C1‑C6线性或支链烷基)杂芳基、(杂芳基)C1‑C6线性或支链烷基或(杂环基)C1‑C6线性或支链烷基，并且所述虚线键存在且为单键，由此当n为0并且X为O时，所述O键连至H，并且X和‑‑(CH2)n‑‑之间的所述虚线键不存在，并且当X为‑‑(CReRf)s‑‑时，则X直接键连至Y；并且(b)如果X不存在，则所述虚线键不存在并且n为0，由此当Y为N时，(i)所述N原子被H取代，(ii)Z为C，Z’为C或N，与Z的虚线键为单键，与Z’的虚线键不存在，或者(iii)Z为C或N，Z’为C，与Z’的虚线键为单键，与Z的虚线键不存在，其中所述为N原子的Y可与R2以及之间间隔的原子形成任选地被C1‑C6线性或支链烷基或C3‑C6环烷基取代的6元环；并且，n、p、q、r和s独立地为0、1或2。