[发明专利]一种对骨骼肌快肌纤维兴奋收缩过程的建模方法

摘要

本发明公开了一种对骨骼肌快肌纤维兴奋收缩过程的建模方法，包括如下步骤：1)以半肌小节为单位，建立骨骼肌快肌纤维膜电生理数学模型；2)以半肌小节为单位，建立钙离子循环的几何模型；3)建立钙离子从终池上雷诺定通道(RyR)释放的数学模型；4)建立肌浆中钙离子、镁离子分别与ATP、小清蛋白结合的数学模型；5)建立钙离子结合肌钙蛋白的数学模型，及横桥动力数学模型；6)建立骨骼肌快肌纤维兴奋收缩过程中产生的膜疲劳模型和新陈代谢疲劳模型。本发明是基于骨骼肌生理结构，建立起各个环节的数学模型，能更精确地分析、模拟和预测骨骼肌肌纤维兴奋收缩过程。本发明能够为骨骼肌疾病诊断、康复医疗提供理论指导。

主权项

1.一种对骨骼肌快肌纤维兴奋收缩过程的建模方法，其特征在于，所述骨骼肌快肌纤维兴奋收缩过程的建模方法包括以下步骤：1)以半肌小节为单位，建立骨骼肌快肌纤维膜电生理数学模型；2)以半肌小节为单位，建立钙离子循环的几何模型；3)建立钙离子从终池上雷诺定通道(RyR)释放的数学模型；4)建立肌浆中钙离子、镁离子分别与ATP、小清蛋白结合的数学模型；5)建立钙离子结合肌钙蛋白的数学模型，及横桥动力数学模型；6)建立骨骼肌快肌纤维兴奋收缩过程中产生的膜疲劳模型和新陈代谢疲劳模型；所述步骤1)中采用Hodgkin‑Huxley电生理模型来描述哺乳动物骨骼肌快肌纤维肌膜和T管膜电流变化，具体包括钾离子内向整流电流(I^IR)，钾离子延迟整流电流(I^DR)，钠离子电流(I^Na)，氯离子电流(I^Cl)，钠‑钾泵(I^NaK)，相应T管上的电流有根据Donnan平衡，氯离子被动地分布于膜两侧，采用Goldman‑Hodgkin‑Katz(GHK)驱动力方程来驱动离子的跨膜运动；T管入口处的电流(IT)：IT＝(Vs‑Vt)/Ra      (1)其中Vs为肌膜电压，Vt为T管电压，Ra为T管入口的电阻常数；肌膜电压为：其中是肌膜电流，C_m是膜电容常数；T管电压为：其中是T管电流，γ是T管表面积与肌膜表面积比；肌膜电流为：其中Iapp为应用电流密度常数；T管电流为：通过以上公式计算出T管膜电压，当电压高于二氢吡啶电压感受器阈值时激活雷诺定通道；所述步骤2)中将半肌小节从Z线到M线划分为5个区间；半肌小节体积：V＝lxπR2     (6)其中lx为半肌小节长度，R为肌原纤维半径；肌质网(SR)体积：V1＝5.5％V终池(TSR)体积：V2＝3.5％V外部肌原纤维体积：V3＝6％V包含细肌丝的肌原纤维体积：不包含细肌丝的肌原纤维体积：通过对半肌小节的几何建模，将在所建的几何模型内进行钙离子循环分析；所述步骤3)中二氢吡啶受体(DHPR)感受到T管电压Vt后刺激5个雷诺定通道(RyR)的开启与关闭；雷诺定通道关闭状态下激活速率：kC＝0.5α1exp(Vt‑V′/(8K))     (7)其中α1、V′、K为雷诺定通道激活速率常数，单位分别为ms‑1、mV、mV；雷诺定通道关闭状态下的失活速率：雷诺定通道处于关闭状态C0的方程为：其中kL为雷诺定通道打开速率常数，kLm为雷诺定通道关闭速率常数；雷诺定通道处于打开状态O0的方程为：其中f为雷诺定通道结构变构因素常数；其余四个通道的打开状态O1、O2、O3、O4和关闭状态C1、C2、C3、C4的建模方法与C0、O0类似，通过对雷诺定通道开闭状态的控制，进而控制肌质网中钙离子的释放；所述步骤4)中肌浆内钙镁离子分别与ATP、小清蛋白位点结合，并在肌浆中扩散；(1)钙离子与结合位点的数学模型其中S是ATP、小清蛋白位点浓度，kon是钙离子与位点的结合速率，koff是钙离子与位点的分离速率；(2)镁离子与结合位点的数学模型(3)各自由离子在肌浆中的扩散数学模型其中r是半肌小节径向坐标，x是纵向坐标，D是自由扩散系数，C是扩散离子的浓度，F(C,t)是由(11)、(12)计算得到自由离子浓度随时间变化的函数；所述步骤5)中钙离子与肌钙蛋白结合，使原肌球蛋白发生构象变化，从肌动蛋白上分离，暴露了肌球蛋白结合位点，横桥激活；(1)对钙离子与肌钙蛋白结合及原肌蛋白发生构象变化进行数学建模①肌钙蛋白(Tn)有6种状态：B1、B2、B3表示肌钙蛋白与原肌球蛋白相互作用下没有结合钙离子、结合1个钙离子、结合2个钙离子；T1、T2、T3表示肌钙蛋白与原肌球蛋白分离下没有结合钙离子、结合1个钙离子、结合2个钙离子；B1+B2+B3+T1+T2+T3＝1     (14)其中K1～K5，k‑1～k‑5是可调参数；②原肌球蛋白(Tm)有5中状态：其中有3个与肌钙蛋白重叠的状态B1、B2、B3，C是原肌球蛋白平衡状态，M是原肌球蛋白与肌动蛋白、肌球蛋白相互作用状态；B1+B2+B3+C+M＝1     (20)其中K′0k‑0是M形变的正向速率，α是目标区域横桥的平均数量，n是目标区域原肌球蛋白的数目；(2)横桥动力数学模型肌浆中横桥弱结合模型其中f0是横桥接触速率，fp是横桥弱结合时的分离速率，CTm是半肌小节中所含原肌球蛋白的浓度，h0是横桥做功冲程的正向速率，hp是横桥做功冲程的逆向速率，g0横桥做功冲程强结合后的分离速率；肌浆中的钙离子通过钙泵主动运输到肌质网中，在肌质网中与肌集钙蛋白结合，储存高浓度的钙离子，当钙离子释放通道被激活时，通过钙离子通道释放到肌浆中，形成钙循环；所述步骤6)中骨骼肌快肌纤维兴奋收缩过程中钠离子通道的慢失活引起了膜疲劳，横桥循环过程中ATP水解产生的磷酸盐引起了新陈代谢疲劳；(1)建立骨骼肌快肌纤维兴奋收缩过程产生膜疲劳数学模型τS＝8571/(0.2+5.65(((Vs+Vτ)/100)2)      (26)其中V_s为膜电压，为钠离子慢失活通道最大电压的一半，斜率因子常数，V_τ是对τ_S最大电压值的一半；(2)建立骨骼肌快肌纤维兴奋收缩过程产生新陈代谢疲劳数学模型肌浆中的磷酸(Pi)：其中h0是横桥做功冲程正向速率，hP是横桥做功冲程逆向速率，A1是横桥弱结合时横桥浓度，A2是横桥强结合时横桥浓度，bP是肌浆中磷酸降低的速率，kP是肌浆中Pi运送到肌质网(SR)的速率，V4+V5是肌浆体积；肌质网(SR)中的磷酸(Pi)：其中V₁是肌质网的体积，A_Pi是磷酸与肌质网中钙离子结合速率，P_iP_i是磷酸溶解量的乘积，是肌质网中钙离子的浓度，B_P是磷酸结合钙离子溶解的速率；肌质网中磷酸与钙离子的结合：由公式(11)、(12)、(13)计算，膜疲劳降低了T管膜电压幅值，降低了钙离子通道的激活；(14)、(15)、(16)计算，减少了钙离子从肌质网中释放，进而降低了横桥激活的数量，骨骼肌快肌纤维表现为疲劳。