[发明专利]作为抗菌剂用于包括细菌生物膜的治疗的生物医学用途以及其它用途的铋‑硫醇

摘要

本发明描述包括新型均匀微粒悬浮液的组合物和方法用于治疗包含细菌生物膜的天然表面，其包括铋‑硫醇(BT)化合物和某些抗生素之间预料之外的协同性或增强作用，以提供包括抗菌制剂在内的制剂。本发明还描述了公开的BT化合物和BT化合物+抗生素组合的之前未预测的抗菌性质和抗生物膜性质，其包括某些这种组合物对治疗某些革兰氏阳性菌感染的优先功效和某些这种组合物对治疗某些革兰氏阴性菌感染的不同的优先功效。

主权项

一种组合物，其选自：(I)铋‑硫醇组合物，其包含多个包含铋‑硫醇(BT)化合物的固体微粒，所述微粒未被微粉化、研磨或进行超临界流体加工，基本上所有的所述微粒具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径，其中所述BT化合物包含铋或铋盐和含硫醇的化合物，并且其中所述含硫醇的化合物包括一种或多种选自由以下组成的组的物质：甲硫醇(CH3SH[m‑硫醇])、乙硫醇(C2H5SH[e‑硫醇])、1‑丙硫醇(C3H7SH[n‑P硫醇])、2‑丙硫醇(CH3CH(SH)CH3[2C3硫醇])、丁硫醇(C4H9SH([n‑丁基硫醇])、叔丁基硫醇(C(CH3)3SH[t‑丁基硫醇])、戊硫醇(C5H11SH[戊基硫醇])、辅酶A、硫辛酰胺、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、2‑巯基吲哚、转谷氨酰胺酶、(11‑巯基十一烷基)六(乙二醇)、(11‑巯基十一烷基)四(乙二醇)、(11‑巯基十一烷基)四(乙二醇)官能化的金纳米粒子、1,1',4',1‑三联苯基‑4‑硫醇、1,11‑十一烷二硫醇、1,16‑十六烷二硫醇、1,4‑苯二甲硫醇、1,4‑丁二硫醇二乙酸酯、1,5‑戊二硫醇、1,6‑己二硫醇、1,8‑辛二硫醇、1,9‑壬二硫醇、金刚烷硫醇、1‑丁硫醇、1‑癸硫醇、1‑十二烷硫醇、1‑庚硫醇、纯1‑庚硫醇、1‑十六烷硫醇、1‑己硫醇、1‑巯基‑(三乙二醇)、1‑巯基‑(三乙二醇)甲醚官能化的金纳米粒子、1‑壬硫醇、1‑十八烷硫醇、1‑辛硫醇、1‑辛硫醇、1‑十五烷硫醇、1‑戊硫醇、1‑丙硫醇、1‑十四烷硫醇、纯1‑十四烷硫醇、1‑十一烷硫醇、11‑(1H‑吡咯‑1‑基)十一烷‑1‑硫醇、11‑氨基‑1‑十一烷硫醇盐酸盐、11‑溴‑1‑十一烷硫醇、11‑巯基‑1‑十一烷醇、11‑巯基‑1‑十一烷醇、11‑巯基十一烷酸、11‑巯基十一烷酸、11‑巯基十一烷基三氟乙酸盐、11‑巯基十一烷基磷酸、12‑巯基十二烷酸、12‑巯基十二烷酸、15‑巯基十五烷酸、16‑巯基十六烷酸、16‑巯基十六烷酸、1H,1H,2H,2H‑全氟癸硫醇、2,2’‑(亚乙二氧基)二乙硫醇、2,3‑丁二硫醇、2‑丁硫醇、2‑乙基己硫醇、2‑甲基‑1‑丙硫醇、2‑甲基‑2‑丙硫醇、2‑苯乙硫醇、纯3,3,4,4,5,5,6,6,6‑九氟‑1‑己硫醇、3‑(二甲氧基甲基甲硅烷基)‑1‑丙硫醇、3‑氯‑1‑丙硫醇、3‑巯基‑1‑丙醇、3‑巯基‑2‑丁醇、3‑巯基‑N‑壬基丙酰胺、3‑巯基丙酸、3‑巯基丙基官能化的硅胶、3‑甲基‑1‑丁硫醇、4,4’‑双(巯基甲基)联苯、4,4’‑二巯基均二苯代乙烯、4‑(6‑巯基己氧基)苄醇、4‑氰基‑1‑丁硫醇、4‑巯基‑1‑丁醇、6‑(二茂铁基)己硫醇、6‑巯基‑1‑己醇、6‑巯基己酸、8‑巯基‑1‑辛醇、8‑巯基辛酸、9‑巯基‑1‑壬醇、联苯基‑4,4'‑二硫醇、3‑巯基丙酸丁酯、1‑丁硫醇铜(I)、环己硫醇、环戊硫醇、癸硫醇官能化的银纳米粒子、十二烷硫醇官能化的金纳米粒子、十二烷硫醇官能化的银纳米粒子、六(乙二醇)单‑11‑(乙酰基硫基)十一烷基醚、巯基琥珀酸、3‑巯基丙酸甲酯、nanoTether BPA‑HH、NanoThinksTM 18、NanoThinksTM 8、NanoThinksTM ACID11、NanoThinksTM ACID16、NanoThinksTM ALCO11、NanoThinksTM THIO8、辛硫醇官能化的金纳米粒子、PEG二硫醇平均Mn 8,000、PEG二硫醇平均摩尔分子量1,500、PEG二硫醇平均摩尔分子量3,400、S‑(11‑溴十一烷基)硫代乙酸酯、S‑(4‑氰基丁基)硫代乙酸酯、苯硫酚、三乙二醇单‑11‑巯基十一烷基醚、三羟甲基丙烷三(3‑巯基丙酸酯)、[11‑(甲基羰基硫基)十一烷基]四(乙二醇)、间碳硼烷‑9‑硫醇、对三联苯基‑4,4”‑二硫醇、叔十二烷基硫醇和叔壬基硫醇，和(II)铋‑硫醇组合物，其包含：多个包含铋‑硫醇(BT)化合物的固体微粒，所述微粒未被微粉化、研磨或进行超临界流体加工，基本上所有所述微粒具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径，并且通过包括以下步骤的过程产生：(a)在足以获得基本上不含固体沉淀的溶液的条件和时间下混合：(i)包含铋浓度至少50mM的铋盐并且不含亲水性、极性或有机增溶剂的酸性水溶液，与(ii)足以获得包含按体积计约25％乙醇的混合物的量的乙醇；和(b)在足以形成包含含有所述BT化合物的微粒的沉淀的条件和时间下，向(a)的混合物中添加包含含硫醇的化合物的乙醇溶液以获得反应溶液，其中所述含硫醇的化合物在所述反应溶液中以相对于铋约1:3至约3:1的摩尔比存在，其中所述含硫醇的化合物包括一种或多种选自由以下组成的组的物质：甲硫醇(CH3SH[m‑硫醇])、乙硫醇(C2H5SH[e‑硫醇])、1‑丙硫醇(C3H7SH[n‑P硫醇])、2‑丙硫醇(CH3CH(SH)CH3[2C3硫醇])、丁硫醇(C4H9SH([n‑丁基硫醇])、叔丁基硫醇(C(CH3)3SH[t‑丁基硫醇])、戊硫醇(C5H11SH[戊基硫醇])、辅酶A、硫辛酰胺、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、2‑巯基吲哚、转谷氨酰胺酶、(11‑巯基十一烷基)六(乙二醇)、(11‑巯基十一烷基)四(乙二醇)、(11‑巯基十一烷基)四(乙二醇)官能化的金纳米粒子、1,1',4',1‑三联苯基‑4‑硫醇、1,11‑十一烷二硫醇、1,16‑十六烷二硫醇、1,4‑苯二甲硫醇、1,4‑丁二硫醇二乙酸酯、1,5‑戊二硫醇、1,6‑己二硫醇、1,8‑辛二硫醇、1,9‑壬二硫醇、金刚烷硫醇、1‑丁硫醇、1‑癸硫醇、1‑十二烷硫醇、1‑庚硫醇、纯1‑庚硫醇、1‑十六烷硫醇、1‑己硫醇、1‑巯基‑(三乙二醇)、1‑巯基‑(三乙二醇)甲醚官能化的金纳米粒子、1‑壬硫醇、1‑十八烷硫醇、1‑辛硫醇、1‑辛硫醇、1‑十五烷硫醇、1‑戊硫醇、1‑丙硫醇、1‑十四烷硫醇、纯1‑十四烷硫醇、1‑十一烷硫醇、11‑(1H‑吡咯‑1‑基)十一烷‑1‑硫醇、11‑氨基‑1‑十一烷硫醇盐酸盐、11‑溴‑1‑十一烷硫醇、11‑巯基‑1‑十一烷醇、11‑巯基‑1‑十一烷醇、11‑巯基十一烷酸、11‑巯基十一烷酸、11‑巯基十一烷基三氟乙酸盐、11‑巯基十一烷基磷酸、12‑巯基十二烷酸、12‑巯基十二烷酸、15‑巯基十五烷酸、16‑巯基十六烷酸、16‑巯基十六烷酸、1H,1H,2H,2H‑全氟癸硫醇、2,2’‑(亚乙二氧基)二乙硫醇、2,3‑丁二硫醇、2‑丁硫醇、2‑乙基己硫醇、2‑甲基‑1‑丙硫醇、2‑甲基‑2‑丙硫醇、2‑苯乙硫醇、纯3,3,4,4,5,5,6,6,6‑九氟‑1‑己硫醇、3‑(二甲氧基甲基甲硅烷基)‑1‑丙硫醇、3‑氯‑1‑丙硫醇、3‑巯基‑1‑丙醇、3‑巯基‑2‑丁醇、3‑巯基‑N‑壬基丙酰胺、3‑巯基丙酸、3‑巯基丙基官能化的硅胶、3‑甲基‑1‑丁硫醇、4,4’‑双(巯基甲基)联苯、4,4’‑二巯基均二苯代乙烯、4‑(6‑巯基己氧基)苄醇、4‑氰基‑1‑丁硫醇、4‑巯基‑1‑丁醇、6‑(二茂铁基)己硫醇、6‑巯基‑1‑己醇、6‑巯基己酸、8‑巯基‑1‑辛醇、8‑巯基辛酸、9‑巯基‑1‑壬醇、联苯基‑4,4'‑二硫醇、3‑巯基丙酸丁酯、1‑丁硫醇铜(I)、环己硫醇、环戊硫醇、癸硫醇官能化的银纳米粒子、十二烷硫醇官能化的金纳米粒子、十二烷硫醇官能化的银纳米粒子、六(乙二醇)单‑11‑(乙酰基硫基)十一烷基醚、巯基琥珀酸、3‑巯基丙酸甲酯、nanoTether BPA‑HH、NanoThinksTM 18、NanoThinksTM 8、NanoThinksTM ACID11、NanoThinksTM ACID16、NanoThinksTM ALCO11、NanoThinksTM THIO8、辛硫醇官能化的金纳米粒子、PEG二硫醇平均Mn 8,000、PEG二硫醇平均摩尔分子量1,500、PEG二硫醇平均摩尔分子量3,400、S‑(11‑溴十一烷基)硫代乙酸酯、S‑(4‑氰基丁基)硫代乙酸酯、苯硫酚、三乙二醇单‑11‑巯基十一烷基醚、三羟甲基丙烷三(3‑巯基丙酸酯)、[11‑(甲基羰基硫基)十一烷基]四(乙二醇)、间碳硼烷‑9‑硫醇、对三联苯基‑4,4”‑二硫醇、叔十二烷基硫醇和叔壬基硫醇，其中在(I)或(II)中优选所述铋盐是Bi(NO3)3，其中任选在(II)中所述酸性水溶液包含按重量计至少5％、10％、15％、20％、22％或22.5％的铋，且其中任选在(II)中所述酸性水溶液包含按重量计至少0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％或5％的硝酸。