[发明专利]一类异吲哚酮-酰亚胺环-1;3-二酮-2-烯化合物、其组合物和用途

摘要

本发明提供了一类异吲哚酮‑酰亚胺环‑1,3‑二酮‑2‑烯化合物及其制备方法、药物组合物和用途，具体地，本发明提供了一类下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Ar为通式(II)所示的异吲哚酮‑酰亚胺基团，L不存在，或者为二价、三价或四价连接基团；X为通式(III)所示的基团，其他各基团的定义如说明书中所述。所述的式(I)化合物为一类自噬调节剂，特别是哺乳动物ATG8同源物调节剂。Ar‑L(‑X)p (I)。

主权项

1.如下通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，Ar‑L(‑X)p   (I)其中，p为1，2或3；Ar为通式(II)所示的异吲哚酮‑酰亚胺基团，其中，A和B中的一个是C＝O，另外一个是C＝O或CH2；R1选自氢，氘，卤素，和C1‑C4烷基；R6、R7、R8和R9之一为选自O，S，SO2，和NH的二价基团，与L或者直接与X相连，R6、R7、R8和R9中的其余三个各自独立地选自氢，氘，卤素，C1‑C4烷基，未取代或取代的苯基，和未取代或取代的5‑10元杂芳基；以及R10为氢；或者R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢，氘，卤素，C1‑C4烷基，未取代或取代的苯基，未取代或取代的5‑10元杂芳基，和NRb1Rb’，其中Rb1和Rb’各自独立地选自氢，C1‑C4烷基，未取代或取代的苯基和未取代或取代的5‑10元杂芳基；R10不存在，与R10相连的氮直接与L或者X相连；L为不存在，或者为二价、三价或四价连接基团；且L不存在或为二价连接基团时，p是1；L为三价连接基团时，p是2；L为四价连接基团时，p是3；p是2或3时，L链接的2个或3个X相同或者不同；X为通式(III)所示的基团：其中，R2选自氢，氘，卤素，C1‑C6烷基，未取代或取代的苯基和未取代或取代的5‑10元杂芳基；W和T各自独立地为不存在、‑C(Ra1)(Ra1’)‑、‑C(Ra1)(Ra1’)C(Ra2)(Ra2’))‑、‑O‑、‑S‑或‑NRa3‑；其中Ra1、Ra1’、Ra2、Ra2’和Ra3各自独立地为氢，氘，羟基，氨基，卤素，CN，CO2Ra4’，CONRa5Ra5‘，C1‑C6烷基，C1‑C10杂烷基，C2‑C4烯基，C2‑C4炔基，未取代或取代的‑CONH‑(C6‑C10)芳基，未取代或取代的‑CH＝CH‑(C6‑C10)芳基，未取代或取代的C6‑10芳基，未取代或取代的5‑10元杂芳基，未取代或取代的C3‑10环烷基，未取代或取代的3‑10元杂环烷基，未取代或取代的3‑7元杂环烯基，未取代或取代的C6‑C10芳基C1‑C6烷基，未取代或取代的C1‑C6烷基C6‑C10芳基，未取代或取代的5‑10元杂芳基C1‑6烷基或未取代或取代的C1‑C6烷基5‑10元杂芳基；Z选自N，O或CRd；其中Rd为氢，氘，卤素，C1‑C4烷基或C6‑C12芳基；并且当Z为O时R3不存在；R3选自氢，氘，羟基，氨基，卤素，CN，CO2Re1’，CONRe2Re2‘，C1‑C6烷基，C1‑C10杂烷基，C2‑C4烯基，C2‑C4炔基，－O(C6‑C10)芳基，未取代或取代的－S(C6‑C10)芳基，未取代或取代的－NH(C6‑C10)芳基，未取代或取代的－NHC(＝O)(C6‑C10)芳基，未取代或取代的‑CONH‑(C6‑C10)芳基，未取代或取代的‑CH＝CH‑(C6‑C10)芳基，未取代或取代的C6‑10芳基，未取代或取代的5‑10元杂芳基，未取代或取代的C3‑C10环烷基，未取代或取代的3‑10元杂环烷基，未取代或取代的3‑7元杂环烯基，未取代或取代的C6‑C10芳基C1‑C6烷基，未取代或取代的C1‑C6烷基C6‑C10芳基，未取代或取代的5‑10元杂芳基C1‑C6烷基或未取代或取代的C1‑C6烷基5‑10元杂芳基；R3与相邻的W,T可以连接形成未取代或取代的C6‑C10芳基，未取代或取代5‑10元杂芳基，5‑10元环烷基或5‑10元杂环烷基；Re1，Re1’和Re2’各自独立地为氢，羟基，C1‑C6烷基；Q为不存在，O，N(Rf)，S或SO2，其中，Rf选自为氢或C1‑C4烷基；“未取代或取代的”表示该基团未被取代或被一个或多个选自羟基，氨基，氰基，硝基，羧基，卤素，C1‑C6烷基，C1‑C6卤代烷基和C1‑C6羟基烷基中的取代基取代，表示从该处连接。