[发明专利]他唑巴坦前体青霉烷亚砜酸二苯甲酯的制备方法

摘要

本发明提供了一种青霉烷亚砜酸二苯甲酯的制备方法，包括以下步骤：由6‑氨基青霉烷酸进行溴化反应；与二苯甲基氯在相转移催化剂的作用下反应，再加入双氧水进行氧化反应，离心清洗得到6‑溴青霉亚砜酸二苯甲酯；再进一步反应制备得到青霉烷亚砜酸二苯甲酯。本发明的有益效果在于：在溴化反应中采用二氯甲烷和水为溶剂，减少了溴化反应中的副反应，减少了废水中有机物的排放；采用二苯基甲氯为原料通过相转移催化剂高收率得到酯化物，相比于其它工艺中以二苯甲醇为原料和DCC作为催化剂或者以二苯甲酮腙和易爆的过氧乙酸加碘化钾为催化剂的工艺，节约成本同时制备工艺更加绿色安全。

主权项

1.一种青霉烷亚砜酸二苯甲酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n1)、将6-氨基青霉烷酸溶于二氯甲烷和水的混合体系中，然后向6-氨基青霉烷酸中滴加溴化氢水溶液、亚硝酸钠溶液，滴加完毕后降温到-10～0℃反应2～4小时，点板监测至反应结束，水洗有机相至中性，得到6-溴青霉烷酸溶液；所述二氯甲烷和水的混合体系中二氯甲烷与水的体积比为25:9，每17L所述二氯甲烷和水的混合体系中用于溶解3kg 6-氨基青霉烷酸；/n2)、向得到的6-溴青霉烷酸溶液中加入碳酸氢钾搅拌1～2小时，再加入二苯甲氯和相转移催化剂，升温至20～40℃，搅拌反应2～4小时，用薄层色谱检测终点，当二苯甲基氯反应完全后，向氧化反应釜中加入钨酸钠，待温度降至-15～-10℃之后开始滴加双氧水，滴加完毕后，反应3～5小时，点板检测至反应结束，生成白色固体，离心，用水冲洗白色固体，得6-溴青霉亚砜酸二苯甲酯；加入的所述二苯甲氯与所述6-氨基青霉烷酸的重量比为0.85：1；/n3)、将乙酸乙酯、水、氯化铵混合搅拌10～25分钟，每1kg氯化铵对应混合于16L乙酸乙酯和8L水中，所述氯化铵与步骤1)中6-氨基青霉烷酸的质量比为5：12；/n加入步骤2)中所得产物6-溴青霉亚砜酸二苯甲酯，搅拌，加入锌粉，控制温度-5～0℃，滴加盐酸，同时控制pH为5～6，保温搅拌10～25分钟，过滤，去除过量锌粉，过滤混合物分层，水层用有机溶剂进行萃取，合并有机相，有机相减压去除溶剂，加入溶剂加热溶解，脱色后冷冻结晶过滤得产品青霉烷亚砜酸二苯甲酯；/n步骤1)中6-氨基青霉烷酸与溴化氢的摩尔比为1:1～1：3；所述溴化氢水溶液的质量分数为30％～50％；/n步骤2)中所述相转移催化剂为四丁基溴化铵；/n步骤2)中6-氨基青霉烷酸与双氧水的摩尔比为0.8～1:1～3；/n步骤2)中所述双氧水的质量分数为30％～60％；/n步骤2)中滴加双氧水后在-10～-5℃条件下反应3～5小时；/n步骤3)中所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿；/n步骤3)中加入锌粉时控制温度-5～0℃；/n步骤3)中所述溶剂为乙醇。/n