[发明专利]作为II组代谢型谷氨酸受体的别构调节剂的取代的三环1,4-苯并二氮杂䓬酮衍生物

摘要

本发明提供了新的通式(I)的三环1,4‑苯并二氮杂酮衍生物和含有它们的药物组合物。此外，还提供了用于在哺乳动物中治疗和/或预防与谷氨酸信号转导和/或功能的改变相关的病症和/或可受谷氨酸水平或信号转导的改变影响的病症的式(I)化合物和含有它们的药物组合物。式(I)的三环1,4‑苯并二氮杂酮衍生物可以作为对谷氨酸敏感的神经系统受体的调节剂，特别是作为代谢型谷氨酸受体(mGluR)的调节剂，这使得它们特别适合于急性和慢性神经和/或精神障碍的治疗和/或预防。本发明还提供了作为代谢型谷氨酸受体(mGluR)调节剂、特别是mGluR的正向别构调节剂、更具体地是mGluR3的正向别构调节剂的式(I)的三环1,4‑苯并二氮杂酮衍生物。

主权项

1.用作药物的通式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药:其中:X1、X2和X3彼此独立地是C或N；各独立地是单键或双键，其中任意两个相邻的键中至少有一个是单键；Z是O、S或N(‑RZ)；RZ选自氢、C1‑C10烷基、C2‑C10链烯基、C2‑C10炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1‑C10烷基、C2‑C10链烯基、C2‑C10炔基、卤素、C1‑C10卤代烷基、‑CN、‑OH、‑O(C1‑C10烷基)、‑(C1‑C10亚烷基)‑OH、‑(C1‑C10亚烷基)‑O(C1‑C10烷基)、‑NH2、‑NH(C1‑C10烷基)、‑N(C1‑C10烷基)(C1‑C10烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进一步地，如果RZ是C1‑C10烷基、C2‑C10链烯基或C2‑C10炔基，则所述烷基、所述链烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1‑C10卤代烷基、‑CN、‑OH、‑O(C1‑C10烷基)、‑NH2、‑NH(C1‑C10烷基)、‑N(C1‑C10烷基)(C1‑C10烷基)、环烷基和杂环烷基；各R1独立地是基团‑L1‑R11；各L1独立地选自键、C1‑C10亚烷基、C2‑C10亚链烯基和C2‑C10亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚链烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1‑C10卤代烷基、‑CN、‑OR12、‑NR12R12、‑COR12、‑COOR12、‑OCOR12、‑CONR12R12、‑NR12COR12、‑SR12、‑SOR12、‑SO2R12、‑SO2NR12R12和‑NR12SO2R12，并且进一步地，其中所述亚烷基、所述亚链烯基或所述亚炔基中所包含的一个或多个‑CH2‑单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：‑O‑、‑NR12‑、‑CO‑、‑S‑、‑SO‑和‑SO2‑；各R11独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1‑C10卤代烷基、‑CN、C1‑C10烷基、C2‑C10链烯基、C2‑C10炔基、‑NR12R12、‑OR12、‑SR12、‑SOR12、‑SO2R12、‑COR12、‑COOR12、‑OCOR12、‑CONR12R12、‑NR12COR12、‑SO2NR12R12、‑NR12SO2R12和‑SO3R12，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1‑C10卤代烷基、‑CN、C1‑C10烷基、C2‑C10链烯基、C2‑C10炔基、‑OH、‑O(C1‑C10烷基)、‑(C1‑C10亚烷基)‑OH、‑(C1‑C10亚烷基)‑O(C1‑C10烷基)、‑NH2、‑NH(C1‑C10烷基)、‑N(C1‑C10烷基)(C1‑C10烷基)、‑CHO、‑CO(C1‑C10烷基)、‑COOH、四唑基、‑COO(C1‑C10烷基)、‑OCO(C1‑C10烷基)、‑CO‑NH2、‑CO‑NH(C1‑C10烷基)、‑CO‑N(C1‑C10烷基)(C1‑C10烷基)、‑NH‑CO‑(C1‑C10烷基)、‑N(C1‑C10烷基)‑CO‑(C1‑C10烷基)、‑SO2‑NH2、‑SO2‑NH(C1‑C10烷基)、‑SO2‑N(C1‑C10烷基)(C1‑C10烷基)、‑NH‑SO2‑(C1‑C10烷基)、‑N(C1‑C10烷基)‑SO2‑(C1‑C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和‑L11‑R13，并且进一步地，如果R11是C1‑C10烷基、C2‑C10链烯基或C2‑C10炔基，则所述烷基、所述链烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1‑C10卤代烷基、‑CN、‑OH、‑O(C1‑C10烷基)、‑NH2、‑NH(C1‑C10烷基)、‑N(C1‑C10烷基)(C1‑C10烷基)、‑CHO、‑CO(C1‑C10烷基)、‑COOH、四唑基、‑COO(C1‑C10烷基)、‑OCO(C1‑C10烷基)、‑CO‑NH2、‑CO‑NH(C1‑C10烷基)、‑CO‑N(C1‑C10烷基)(C1‑C10烷基)、‑NH‑CO‑(C1‑C10烷基)、‑N(C1‑C10烷基)‑CO‑(C1‑C10烷基)、‑SO2‑NH2、‑SO2‑NH(C1‑C10烷基)、‑SO2‑N(C1‑C10烷基)(C1‑C10烷基)、‑NH‑SO2‑(C1‑C10烷基)、‑N(C1‑C10烷基)‑SO2‑(C1‑C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和‑L11‑R13；各R12独立地选自氢、C1‑C10烷基、C2‑C10链烯基、C2‑C10炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1‑C10烷基、C2‑C10链烯基、C2‑C10炔基、卤素、C1‑C10卤代烷基、‑CN、‑OH、‑O(C1‑C10烷基)、‑(C1‑C10亚烷基)‑OH、‑(C1‑C10亚烷基)‑O(C1‑C10烷基)、‑NH2、‑NH(C1‑C10烷基)、‑N(C1‑C10烷基)(C1‑C10烷基)、环烷基和杂环烷基，其中如果R12是C1‑C10烷基、C2‑C10链烯基或C2‑C10炔基，则所述烷基、所述链烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1‑C10卤代烷基、‑CN、‑OH、‑O(C1‑C10烷基)、‑NH2、‑NH(C1‑C10烷基)、‑N(C1‑C10烷基)(C1‑C10烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进一步地，如果两个基团R12连接在相同的氮原子上，则这两个基团R12还可以一起形成C2‑C8亚烷基；各L11独立地选自键、C1‑C10亚烷基、C2‑C10亚链烯基和C2‑C10亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚链烯基或所述亚炔基中所包含的一个或多个‑CH2‑单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：‑O‑、‑NH‑、‑N(C1‑C10烷基)‑、‑CO‑、‑S‑、‑SO‑和‑SO2‑；各R13独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1‑C10卤代烷基、‑CN、C1‑C10烷基、C2‑C10链烯基、C2‑C10炔基、‑NH2、‑NH(C1‑C10烷基)、‑N(C1‑C10烷基)(C1‑C10烷基)、‑OH、‑O(C1‑C10烷基)、‑(C1‑C10亚烷基)‑OH、‑(C1‑C10亚烷基)‑O(C1‑C10烷基)、‑SH和‑S(C1‑C10烷基)，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1‑C10卤代烷基、‑CN、C1‑C10烷基、C2‑C10链烯基、C2‑C10炔基、‑OH、‑O(C1‑C10烷基)、‑(C1‑C10亚烷基)‑OH、‑(C1‑C10亚烷基)‑O(C1‑C10烷基)、‑NH2、‑NH(C1‑C10烷基)、‑N(C1‑C10烷基)(C1‑C10烷基)、环烷基和杂环烷基；n是0至4的整数；R2和R3相互连接，从而与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基；或R2和R3彼此独立地选自氢、卤素、C1‑C10卤代烷基、C1‑C10烷基、C2‑C10链烯基、C2‑C10炔基、‑OH、‑O(C1‑C10烷基)、‑SH、‑S(C1‑C10烷基)、‑SO‑(C1‑C10烷基)、‑SO2‑(C1‑C10烷基)、‑CN、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1‑C10烷基、C2‑C10链烯基、C2‑C10炔基、卤素、C1‑C10卤代烷基、‑CN、‑OH、‑O(C1‑C10烷基)、‑(C1‑C10亚烷基)‑OH、‑(C1‑C10亚烷基)‑O(C1‑C10烷基)、‑NH2、‑NH(C1‑C10烷基)、‑N(C1‑C10烷基)(C1‑C10烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进一步地，如果R2和R3之一或同时是C1‑C10烷基、C2‑C10链烯基或C2‑C10炔基，则所述烷基、所述链烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1‑C10卤代烷基、‑CN、‑OH、‑O(C1‑C10烷基)、‑NH2、‑NH(C1‑C10烷基)、‑N(C1‑C10烷基)(C1‑C10烷基)、环烷基和杂环烷基；或R2和R3一起形成选自下列的二价基团：＝O、＝S、＝NH和＝N(C1‑C10烷基)；R4选自C1‑C10烷基、C2‑C10链烯基、C2‑C10炔基、环烷基和杂环烷基，其中所述烷基、所述链烯基和所述炔基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1‑C10卤代烷基、‑O‑(C1‑C10卤代烷基)、‑CN、‑OH、‑O(C1‑C10烷基)和环烷基，并且进一步地，如果R4是环烷基或杂环烷基，则所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1‑C10烷基、C2‑C10链烯基、C2‑C10炔基、卤素、C1‑C10卤代烷基、‑CN、‑OH、‑O(C1‑C10烷基)和环烷基；各R5独立地是基团‑L5‑R51；各L5独立地选自键、C1‑C10亚烷基、C2‑C10亚链烯基和C2‑C10亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚链烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1‑C10卤代烷基、‑CN、‑OR52、‑NR52R52、‑COR52、‑COOR52、‑OCOR52、‑CONR52R52、‑NR52COR52、‑SR52、‑SOR52、‑SO2R52、‑SO2NR52R52和‑NR52SO2R52，并且进一步地，其中所述亚烷基、所述亚链烯基或所述亚炔基中所包含的一个或多个‑CH2‑单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：‑O‑、‑NR52‑、‑CO‑、‑S‑、‑SO‑和‑SO2‑；各R51独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1‑C10卤代烷基、‑CN、C1‑C10烷基、C2‑C10链烯基、C2‑C10炔基、‑NR52R52、‑OR52、‑SR52、‑SOR52、‑SO2R52、‑COR52、‑COOR52、‑OCOR52、‑CONR52R52、‑NR52COR52、‑SO2NR52R52、‑NR52SO2R52和‑SO3R52，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1‑C10卤代烷基、‑CN、C1‑C10烷基、C2‑C10链烯基、C2‑C10炔基、‑OH、‑O(C1‑C10烷基)、‑(C1‑C10亚烷基)‑OH、‑(C1‑C10亚烷基)‑O(C1‑C10烷基)、‑NH2、‑NH(C1‑C10烷基)、‑N(C1‑C10烷基)(C1‑C10烷基)、‑CHO、‑CO(C1‑C10烷基)、‑COOH、四唑基、‑COO(C1‑C10烷基)、‑OCO(C1‑C10烷基)、‑CO‑NH2、‑CO‑NH(C1‑C10烷基)、‑CO‑N(C1‑C10烷基)(C1‑C10烷基)、‑NH‑CO‑(C1‑C10烷基)、‑N(C1‑C10烷基)‑CO‑(C1‑C10烷基)、‑SO2‑NH2、‑SO2‑NH(C1‑C10烷基)、‑SO2‑N(C1‑C10烷基)(C1‑C10烷基)、‑NH‑SO2‑(C1‑C10烷基)、‑N(C1‑C10烷基)‑SO2‑(C1‑C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和‑L51‑R53，并且进一步地，如果R51是C1‑C10烷基、C2‑C10链烯基或C2‑C10炔基，则所述烷基、所述链烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1‑C10卤代烷基、‑CN、‑OH、‑O(C1‑C10烷基)、‑NH2、‑NH(C1‑C10烷基)、‑N(C1‑C10烷基)(C1‑C10烷基)、‑CHO、‑CO(C1‑C10烷基)、‑COOH、四唑基、‑COO(C1‑C10烷基)、‑OCO(C1‑C10烷基)、‑CO‑NH2、‑CO‑NH(C1‑C10烷基)、‑CO‑N(C1‑C10烷基)(C1‑C10烷基)、‑NH‑CO‑(C1‑C10烷基)、‑N(C1‑C10烷基)‑CO‑(C1‑C10烷基)、‑SO2‑NH2、‑SO2‑NH(C1‑C10烷基)、‑SO2‑N(C1‑C10烷基)(C1‑C10烷基)、‑NH‑SO2‑(C1‑C10烷基)、‑N(C1‑C10烷基)‑SO2‑(C1‑C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和‑L51‑R53；各R52独立地选自氢、C1‑C10烷基、C2‑C10链烯基、C2‑C10炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1‑C10烷基、C2‑C10链烯基、C2‑C10炔基、卤素、C1‑C10卤代烷基、‑CN、‑OH、‑O(C1‑C10烷基)、‑(C1‑C10亚烷基)‑OH、‑(C1‑C10亚烷基)‑O(C1‑C10烷基)、‑NH2、‑NH(C1‑C10烷基)、‑N(C1‑C10烷基)(C1‑C10烷基)、环烷基和杂环烷基，其中如果R52是C1‑C10烷基、C2‑C10链烯基或C2‑C10炔基，则所述烷基、所述链烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1‑C10卤代烷基、‑CN、‑OH、‑O(C1‑C10烷基)、‑NH2、‑NH(C1‑C10烷基)、‑N(C1‑C10烷基)(C1‑C10烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进一步地，如果两个基团R52连接在相同的氮原子上，则这两个基团R52还可以一起形成C2‑C8亚烷基；各L51独立地选自键、C1‑C10亚烷基、C2‑C10亚链烯基和C2‑C10亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚链烯基或所述亚炔基中所包含的一个或多个‑CH2‑单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：‑O‑、‑NH‑、‑N(C1‑C10烷基)‑、‑CO‑、‑S‑、‑SO‑和‑SO2‑；各R53独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1‑C10卤代烷基、‑CN、C1‑C10烷基、C2‑C10链烯基、C2‑C10炔基、‑NH2、‑NH(C1‑C10烷基)、‑N(C1‑C10烷基)(C1‑C10烷基)、‑OH、‑O(C1‑C10烷基)、‑(C1‑C10亚烷基)‑OH、‑(C1‑C10亚烷基)‑O(C1‑C10烷基)、‑SH和‑S(C1‑C10烷基)，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1‑C10卤代烷基、‑CN、C1‑C10烷基、C2‑C10链烯基、C2‑C10炔基、‑OH、‑O(C1‑C10烷基)、‑(C1‑C10亚烷基)‑OH、‑(C1‑C10亚烷基)‑O(C1‑C10烷基)、‑NH2、‑NH(C1‑C10烷基)、‑N(C1‑C10烷基)(C1‑C10烷基)、环烷基和杂环烷基；且m是0至3的整数。