[发明专利]作为PRMT5抑制剂的、新颖6-6二环芳环取代的核苷类似物

摘要

本发明涉及具有化学式(I)的、新颖6‑6二环芳环取代的核苷类似物其中变量具有在权利要求中所定义的含义。根据本发明的化合物作为PRMT5抑制剂是有用的。本发明进一步涉及包括所述化合物作为活性成分的药物组合物，连同所述化合物作为药剂的用途。

主权项

一种具有化学式(I)的化合物其中R1代表氢或‑C(＝O)‑C1‑4烷基；R2代表氢或‑C(＝O)‑C1‑4烷基；Y代表‑O‑、‑CH2‑或‑CF2‑；Z代表‑CH2‑、‑X‑CR5aR5b‑、‑CR5c＝CR5d‑、‑CR5eR5g‑CR5fR5h‑、或‑C≡C‑；并且当Y代表‑CH2‑或‑CF2‑时，则Z还可以代表则Z还可以代表‑O‑或‑CR5aR5b‑X‑；R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g和R5h各自独立地代表氢或C1‑4烷基；X代表‑O‑、‑S‑或‑NR11‑；R11代表氢、C1‑4烷基、或被一个取代基取代的C1‑4烷基，该取代基选自下组，该组由‑OH、‑O‑C1‑4烷基、R12、‑NH2、‑NH‑C1‑4烷基、和‑N(C1‑4烷基)2组成；R12代表4、5、6或7元杂环，该杂环含有一个氮原子和任选地一个氧原子；所述4、5、6或7元杂环通过环氮原子附接至该分子的剩余部分；Ar代表10元二环芳环系统，该系统由两个稠合的6元环组成，其中任选地1或2个环碳原子被氮原子取代；其条件是当氮原子取代这两个稠合的碳原子中的一个时，羰基存在于所述二环芳环系统中；Ar任选地被一个、两个、三个或四个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、‑OH、‑NH2、‑NH‑C1‑4烷基、‑N(C1‑4烷基)2、‑NHR10d、‑NR10cR10d、氰基、‑CF3、‑C(＝O)‑NH2、‑C(＝O)‑NH‑C1‑4烷基、‑C(＝O)‑C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、‑C(＝O)‑O‑C1‑4烷基、C3‑6环烷基、‑O‑C3‑6环烷基、‑NH‑C3‑6环烷基、‑N(C3‑6环烷基)2、C2‑6烯基、被一个C1‑4烷氧基取代的C1‑4烷基、和任选地被一个‑NR10aR10b取代的C1‑4烷基；R10a和R10b各自独立地代表氢或C1‑4烷基；R10c和R10d各自独立地代表C3‑6环烷基；R13；R14；被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代的C3‑6环烷基，该组由卤素、‑OH和‑O‑C1‑4烷基组成；被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代的C1‑4烷基，该组由卤素、‑OH和‑O‑C1‑4烷基组成；或者被选自下组的一个取代基取代的C1‑4烷基，该组由C3‑6环烷基、R13和R14组成；R13代表4至7元单环芳环，该单环芳环含有一个、两个或三个杂原子，这些杂原子各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N；或者代表6至11元二环稠合的芳环，该芳环含有一个、两个或三个杂原子，这些杂原子各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N；所述4至7元单环芳环或6至11元二环稠合的芳环任选地被一个或两个取代基取代，这些取代基选自下组，该组由C1‑4烷基组成；p代表1或2；R14代表任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由卤素组成；Het代表二环芳香族杂环系统，该系统选自下组，该组由(a‑1)、(a‑2)、(a‑3)、(a‑4)和(a‑5)组成：R3a、R3b、R3c、R3d和R3e各自独立地代表氢、卤素、‑NR7aR7b、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C3‑6环烷基、‑OH、或‑O‑C1‑4烷基；R7a代表氢；R7b代表氢、C3‑6环烷基、或C1‑4烷基；R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f和R4g各地独立地代表氢、卤素、‑NR8aR8b、或C1‑4烷基；R8a和R8b各自独立地代表氢或C1‑4烷基；Q1代表N或CR6a；Q2代表N或CR6b；Q3代表N或CR6c；Q4代表N或CR6d；其条件是Q3和Q4中的最多一个代表N；Q8代表N或CR6g；Q9代表N或CR6h；Q10代表N或CR6i；Q11代表N或CR6j；Q5代表CR3d；Q6代表N；并且Q7代表CR4f；或者Q5代表CR3d；Q6代表CR4e；并且Q7代表N；或者Q5代表N；Q6代表CR4e；并且Q7代表CR4f；或者Q5代表N；Q6代表CR4e；并且Q7代表N；或者Q5代表N；Q6代表N；并且Q7代表CR4f；或者Q5代表N；Q6代表N；并且Q7代表N；R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g、R6h、R6i和R6j各自独立地代表氢、卤素、C1‑4烷基、‑NR9aR9b、或者被一个、两个或三个卤素原子取代的C1‑4烷基；R9a和R9b各自独立地代表氢或C1‑4烷基；或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物；其条件是以下化合物，及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物被排除在外：