[发明专利]KSP抑制剂与抗B7H3抗体的抗体药物缀合物(ADC)

摘要

本发明涉及新型结合剂药物缀合物(ADC)、所述ADC的活性代谢物、用于制备所述ADC的方法、所述ADC用于治疗和/或预防疾病的用途以及所述ADC用于制备用于治疗和/或预防疾病、特别是过度增殖性疾病和/或血管生成疾病(诸如癌症)的药剂的用途。此类治疗可作为单一疗法或者与其它药剂或其它治疗措施联合实现。

主权项

1.下式的抗体与一个或多个活性物质分子的缀合物：其中BINDER 代表糖基化或去糖基化的抗B7H3抗体，或代表其抗原结合片段，L 代表接头，n 代表1至50、优选1.2至20且特别优选2至8的数值，且KSP 代表下式(I)的化合物：式(I)：其中R1 代表-H、-L-#1、-MOD或-(CH2)0-3Z，其中Z 代表-H、-NHY3、-OY3、-SY3、卤素、-C(=O)-NY1Y2或-C(=O)-OY3，Y1和Y2 彼此独立地代表-H、-NH2、-(CH2CH2O)0-3-(CH2)0-3Z’ (例如-(CH2)0-3Z’)或-CH(CH2W)Z’，Y3代表-H或-(CH2)0-3Z’，Z’代表-H、-NH2、-SO3H、-COOH、-NH-C(=O)-CH2-CH2-CH(NH2)COOH或-(CO-NH-CHY4)1-3COOH；W代表H或OH，Y4代表任选地被-NH-C(=O)-NH2取代的直链或支化的C1-6烷基，或代表任选地被-NH2取代的芳基或苄基；R2代表H、-MOD、-C(=O)-CHY4-NHY5或-(CH2)0-3Z，其中Z代表-H、卤素、-OY3、-SY3、-NHY3、-C(=O)-NY1Y2或-C(=O)-OY3，Y1和Y2彼此独立地代表-H、-NH2或-(CH2)0-3Z’，Y3代表-H或-(CH2)0-3Z’，Z’代表-H、-SO3H、-NH2或-COOH；Y4代表任选地被-NH-C(=O)-NH2取代的直链或支化的C1-6-烷基，或代表任选地被-NH2取代的芳基或苄基，且Y5代表-H或-C(=O)-CHY6-NH2，Y6代表直链或支化的C1-6-烷基；R4代表-H、-L-#1、-SGlys-(CO)0-1-R4’、-C(=O)-CHY4-NHY5或-(CH2)0-3Z，其中SGlys是可通过溶酶体酶裂解的基团，特别是由二肽或三肽组成的基团，R4’是C1-10-烷基、C5-10-芳基或C6-10-芳烷基、C5-10-杂烷基、C1-10-烷基-O-C6-10-芳基、C5-10-杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、C1-10-烷氧基、C6-10-芳基氧基或C6-10-芳烷氧基、C5-10-杂芳烷氧基、C1-10-烷基-O-C6-10-芳基氧基、C5-10-杂环烷氧基，其可被-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2、NH-C(=O)-烷基、N(烷基)-C(=O)烷基、-SO3H、-SO2NH2、-SO2-N(烷基)2、-COOH、-C(=O)NH2、-C(=O)N(烷基)2或-OH取代一次或多次，是-H或基团-Ox-(CH2CH2O)v-R4’’，其中x是0或1，其中v是1至10的数值，且R4’’是- H、-烷基(优选C1-12-烷基)、-CH2-COOH、-CH2-CH2-COOH或-CH2-CH2-NH2；Z代表-H、卤素、-OY3、-SY3、NHY3、-C(=O)-NY1Y2或-C(=O)-OY3，Y1和Y2彼此独立地代表-H、-NH2或-(CH2)0-3Z’，Y3代表-H或-(CH2)0-3Z’，Z’代表-H、-SO3H、-NH2或-COOH；Y4代表任选地被-NH-C(=O)-NH2取代的直链或支化的C1-6-烷基，或代表任选地被-NH2取代的芳基或苄基，Y5代表-H或-C(=O)-CHY6-NH2，且Y6代表直链或支化的C1-6-烷基；或R2和R4 一起代表-CH2-CHR11-或-CHR11-CH2-(以形成吡咯烷环)，其中R11代表-H、-NH2、-SO3H、-COOH、-SH、卤素(特别是F或Cl)、C1-4-烷基、C1-4-卤代烷基、C1-4-烷氧基、羟基-取代的C1-4-烷基、-COO(C1-4-烷基)或-OH；A代表-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)2NH-或-C(=N-NH2)-；R3代表-L-#1、-MOD或任选地取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、杂环烷基，优选-L-#1或C1-10-烷基、C6-10-芳基或C6-10-芳烷基、C5-10-杂烷基、C1-10-烷基-O-C6-10-芳基或C5-10-杂环烷基，其可各自被1-3个-OH基团、1-3个卤素原子、1-3个卤代烷基(其各自具有1-3个卤素原子)、1-3个-O-烷基、1-3个-SH基团、1-3个-S-烷基、1-3个-O-C(=O)-烷基、1-3个-O-C(=O)-NH-烷基、1-3个-NH-C(=O)-烷基、1-3个-NH-C(=O)-NH-烷基、1-3个-S(=O)n-烷基、1-3个-S(=O)2-NH-烷基、1-3个-NH-烷基、1-3个-N(烷基)2基团、1-3个-NH2基团或1-3个-(CH2)0-3Z基团取代，其中n代表0、1或2，Z代表-H、卤素、-OY3、-SY3、-NHY3、-C(=O)-NY1Y2或-C(=O)-OY3，Y1和Y2彼此独立地代表-H、-NH2或-(CH2)0-3Z’，Y3代表-H、-(CH2)0-3-CH(NH-C(=O)-CH3)Z’、-(CH2)0-3-CH(NH2)Z’或-(CH2)0-3Z’，Z’代表-H、-SO3H、-NH2或-COOH，R5代表-H、-NH2、-NO2、卤素(特别是F、Cl、Br)、-CN、CF3、-OCF3、-CH2F、-CH2F、SH或-(CH2)0-3Z，其中Z代表-H、-OY3、-SY3、卤素、-NHY3、-C(=O)-NY1Y2或-C(=O)-OY3，Y1和Y2彼此独立地代表-H、-NH2或-(CH2)0-3Z’，Y3代表-H或-(CH2)0-3Z’，Z’代表-H、-SO3H、-NH2或-COOH；R6和R7彼此独立地代表-H、氰基、C1-10-烷基、氟-C1-10-烷基、C2-10-烯基、氟-C2-10-烯基、C2-10-炔基、氟-C2-10-炔基、羟基、-NO2、-NH2、-COOH或卤素，R8代表C1-10-烷基、氟-C1-10-烷基、C2-10-烯基、氟-C2-10-烯基、C2-10-炔基、氟-C2-10-炔基、C4-10-环烷基、氟-C4-10-环烷基或-(CH2)0-2-(HZ2)，其可以被-OH、-COOH或-NH2相同或不同地单-或二取代，且其中HZ2代表具有最多2个选自N、O和S的杂原子的4-至7-元杂环，R9代表-H、-F、-CH3、-CF3、-CH2F或-CHF2；其中取代基R1、R3和R4之一代表-L-#1，L代表接头且#1代表与所述抗体的键，-MOD代表-(NR10)n-(G1)o-G2-G3，其中R10代表-H或C1-C3-烷基；G1代表-NHC(=O)- 或-C(=O)-NH-(其中，如果G1代表-NH-C(=O)-，则R10不代表NH2)；n代表0或1；o代表0或1；且G2代表具有1至10个碳原子的直链或支化的烃链，其可被基团-O-、-S-、-S(=O)-、S(=O)2、-NRy-、-NRyC(=O)-、-C(=O)-NRy-、-NRyNRy-、-S(=O)2-NRyNRy-、-C(=O)-NRyNRy-中的一个或多个中断一次或多次，其中Ry代表-H、苯基、C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基，其各自可被-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、-NH-CNNH2、磺酰胺、砜、亚砜或磺酸相同或不同地单取代或多取代，和/或其可被-C(=O)-、-CRx=N-O-相同或不同地中断一次或多次，其中Rx代表-H、C1-C3-烷基或苯基，且其中包括任选地在烃基团上取代的C1-C10-烷基作为侧链的烃链可被-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、-NH-CN-NH2、磺酰胺、砜、亚砜或磺酸取代，G3代表-H或-COOH，且其中基团-MOD优选地具有至少一个基团-COOH；以及其盐、溶剂合物、溶剂合物的盐和差向异构体。