[发明专利]β-转角环状模拟肽盐的溶液相合成和结晶

摘要

本公开涉及式I的β‑转角环状模拟肽盐的制备和结晶方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、X、Y和n如说明书中所定义。本公开提供β‑转角环状模拟肽化合物及其盐的结晶形式的更高效的制备路线。

主权项

制备式(I)的β‑转角环状模拟肽化合物的盐的结晶形式的方法，其中：R1是氢、C1‑C6烷基、芳基或天然或非天然氨基酸的氨基酸侧链取代基；R3是氢、C1‑C6烷基、芳基或天然或非天然氨基酸的氨基酸侧链取代基；R2和R4独立地为氢或C1‑C6烷基，或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基，或者R1和R2、R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；Y选自氢、‑NO2、‑COOR14、‑OC(R14)3、‑SO3R14和‑SO2R14；R5、R6、R7、R8和R9独立地为氢或C1‑C6烷基；R10是氢、甲基、叔丁基或保护基；和每个R14是氢、烷基或芳基；X选自O、NR9、S、P、Se、C1‑C6亚烷基、SO、SO2和NH；n是0、1、2、3、4或5；该方法包括以下步骤：(a)提供式(IV)的受保护的线性模拟肽化合物其中：R2、R4、R5、R6、R7、R8和R10具有以上定义的含义；R11和R13独立地为氢或保护基；R12是保护基；W1和W3独立地是天然或非天然氨基酸的氨基酸侧链取代基，分别在与R11和R13的连接点处少一个氢原子；和Z选自F、Cl、Br和I；(b)选择性地将式(IV)化合物脱保护以形成式(III)的部分保护的线性模拟肽化合物其中：R2、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R13、W1、W3、X、Y、Z、n具有如上定义的含义；(c)通过分子内芳族亲核取代反应使式(III)的部分保护的线性模拟肽化合物环化以形成式(II)的化合物其中：R2、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R13、W1、W3、X、Y、Z和n具有如上定义的含义；(d)将式(II)化合物中的氨基酸侧链保护基脱保护，得到式(I)的β‑转角环状模拟肽化合物的盐；和(e)使式(I)的β‑转角环状模拟肽化合物的盐结晶，得到结晶形式的式(I)化合物。