[发明专利]一种氟比洛芬的合成方法

摘要

一种氟比洛芬的合成方法，属于药物合成的技术领域，采用Suzuki偶联反应，将2‑(3‑氟‑4‑溴苯基)丙酸与苯基硼试剂在碱存在的条件下，于有机溶剂中，经过钯催化的Suzuki偶联反应，得到氟比洛芬，其中2‑(3‑氟‑4‑溴苯基)丙酸与苯基硼试剂的摩尔比为1：(0.9‑1.1)。本发明合成方法简单，所得氟比洛芬产率高、纯度高。

主权项

1.一种氟比洛芬的合成方法，采用Suzuki偶联反应，其特征在于：将2‑(3‑氟‑4‑溴苯基)丙酸与苯基硼试剂在碱存在的条件下，于有机溶剂中，经过钯催化的Suzuki偶联反应，得到氟比洛芬，钯催化的Suzuki偶联反应中采用钯催化剂为Pd(PPh₃)₄、PdCl₂(dppf)、PdCl₂(dtbpf)、PdCl₂(Amphos)₂、Pd(Pt‑Bu₃)₂中的一种或几种的组合,所述2‑(3‑氟‑4‑溴苯基)丙酸与钯催化剂的摩尔比为0.37：(1.8×10^‑5)或0.36：(1×10^‑5)，其中2‑(3‑氟‑4‑溴苯基)丙酸与苯基硼试剂的摩尔比为1：(0.9‑1.1)；2‑(3‑氟‑4‑溴苯基)丙酸的合成包括以下步骤：A、2‑(3‑氟苯基)丙酸的合成：在1000ml干燥的四口瓶中，加入14.4g(0.6mol)镁屑、50mlTHF、两粒碘粒，氮气氛围中搅拌加热至50℃，将87.5g(0.5mol)3‑氟溴苯与370mlTHF混合，然后先滴入20ml混合液，待确认引发且反应平稳后，维持50‑60℃滴入剩余的混合液，滴完后保温搅拌1h；将反应液冷却至0℃，在不超过10℃的温度下，加入131.25g(0.75mol)2‑溴丙酸钠，加完后逐渐加热回流反应1h，反应结束；将反应液冷却至0℃，缓缓加入5mol/L盐酸400ml，温度不超过20℃，加完后自然搅拌38min，再加热至50℃搅拌1.3h；分液，每次用乙酸乙酯200ml萃取水层两次，合并有机相和萃取液，水浴减压下蒸溶剂，蒸至有固体出现，加入300ml甲苯，搅拌降温至‑10℃，将所得的白色固体抽滤干燥，得到产物73.1g，产率87％；或，在1000ml干燥的四口瓶中，加入14.4g(0.6mol)镁屑、50mlTHF、两粒碘粒，氮气氛围中搅拌加热至50℃，将87.5g(0.5mol)3‑氟溴苯与370mlTHF混合，然后先滴入20ml混合液，待确认引发且反应平稳后，维持50‑60℃滴入剩余的混合液，滴完后保温搅拌1h；将反应液冷却至0℃，在不超过10℃的温度下，加入175g(1mol)2‑溴丙酸钠，加完后逐渐加热回流反应1h，反应结束，将反应液冷却至0℃，缓缓加入5mol/L盐酸400ml，温度不超过20℃，加完后自然搅拌40min，再加热至53℃搅拌1h；分液，每次用乙酸乙酯200ml萃取水层两次，合并有机相和萃取液，水浴减压下蒸溶剂，蒸至有固体出现，加入300ml甲苯，搅拌降温至‑10℃，将所得的白色固体抽滤干燥，得到产物75.6g，产率90％；B、2‑(3‑氟‑4‑溴苯基)丙酸的合成：2‑(3‑氟苯基)丙酸与溴化试剂经过芳环溴化反应得到2‑(3‑氟‑4‑溴苯基)丙酸，其中2‑(3‑氟苯基)丙酸与溴化试剂的摩尔比为1：(1‑1.3)。