[发明专利]一种奥拉西坦的合成方法

摘要

一种 (S)‑奥拉西坦的合成方法，包括如下步骤(1) 以S‑4‑氨基‑3‑羟基丁酸为起始原料，与醇进行酯化反应，得到中间体I；(2) 将中间体I与卤代乙酸酯进行缩合反应，获得中间体II；(3) 将中间体II进行关环反应得到中间体Ⅲ；(4) 将中间体Ⅲ进行氨解反应，得到目标产物(S)‑奥拉西坦。本发明奥拉西坦合成路线至少可获得20%以上较理想收率的(S)‑奥拉西坦产物，开辟了一条新的奥拉西坦合成路线。

主权项

一种(S)‑奥拉西坦的合成方法，其特征在于，反应通式如下：包括如下步骤：(1)以S‑4‑氨基‑3‑羟基丁酸为起始原料，与醇进行酯化反应，得到中间体I；(2)将中间体I与卤代乙酸酯进行缩合反应，获得中间体II；(3)将中间体II进行关环反应得到中间体III；(4)将中间体III进行氨解反应，得到目标产物(S)‑奥拉西坦；所述(1)步骤为先将S‑4‑氨基‑3‑羟基丁酸与5～20倍重量的醇混合，然后加入酰化剂或催化剂在17～60℃下反应1～5小时，S‑4‑氨基‑3‑羟基丁酸与酰化剂或催化剂摩尔比为1∶1.5～1.65；获得含有中间体I的醇溶液，然后从含有中间体I的醇溶液中收集中间体I；所述醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、环己醇或环戊醇；所述酰化剂为浓盐酸、浓硫酸、氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷或草酰氯；所述催化剂为浓硫酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸；所述(2)步骤是将从步骤(1)获得的中间体I，在S‑4‑氨基‑3‑羟基丁酸的10‑15重量倍的溶剂中与卤代乙酸酯在碱催化剂存在下反应5～10小时，反应温度为20～55℃，然后收集获得中间体II；所述溶剂选择甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF、DMS0中的一种或多种组合；所说的碱催化剂为吡啶、三乙胺、二甲基吡啶、碳酸钾或碳酸氢钠；中间体I与卤代乙酸酯的摩尔比为：1∶1～3，中间体I与所述碱催化剂的摩尔比为：1∶2～3；所述的卤代乙酸酯为溴乙酸乙酯、氯乙酸乙酯、溴乙酸正丁酯、溴乙酸异丁酯、溴乙酸叔丁酯或溴乙酸苄酯；所述步骤(3)是将步骤(2)得到的中间体II，在溶剂中87～120℃条件下进行关环反应，时间为3～8小时，获得含有中间体III的溶液，然后从含有中间体III的溶液中收集得到中间体III；所述的溶剂可选择：乙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯、水、乙酸乙酯、乙酸丁酯或丁酸乙酯；所述步骤(4)：是将步骤(3)得到的中间体III，在20～30℃下与浓氨水反应4～16小时，然后从反应产物中收集目标产物(S)‑奥拉西坦；所述中间体III：氨的摩尔比为中间体III：氨＝1∶12～15，以氨气甲醇溶液中的氨计。