[发明专利]一种载有阿霉素的可视化微泡复合物及其制备方法

摘要

本发明涉及一种载有阿霉素的可视化微泡复合物，该复合物是在生物素化脂质微泡的外表面通过亲和素密集桥接双配体酸敏阿霉素前药基团构成，其中每一双配体酸敏阿霉素前药基团的化学结构如下式(Ⅰ)所示。本发明所述复合物既可在肿瘤酸性微环境中促进阿霉素的释放，增强靶向作用，又可发挥实时超声肿瘤靶向显像功能。

主权项

1.一种载有阿霉素的可视化微泡复合物，该复合物是在生物素化脂质微泡的外表面通过亲和素密集桥接双配体酸敏阿霉素前药构成，其中每一双配体酸敏阿霉素前药的化学结构如下式（Ⅰ）所示：（Ⅰ）；所述的复合物由以下方法制得：（1）取分子量为5000的聚乙二醇和摩尔量为聚乙二醇两倍的环状低聚肽cRGD溶于N,N‑二甲基甲酰胺中，加入摩尔量为聚乙二醇两倍的1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐和与聚乙二醇等摩尔量的三乙胺50oC反应12 h；然后，旋转蒸发去除N,N‑二甲基甲酰胺，加入三氟乙酸至pH值为5.0，室温反应1 h，旋转蒸发去除三氟乙酸，滴入三乙胺调节pH值至中性，再次旋转蒸发，得中间产物PEG‑cRGD；（2）取PEG‑cRGD和质量为PEG‑cRGD 25倍的丁二酸酐‑肝素、质量为PEG‑cRGD 3倍的氨基化叶酸及质量为PEG‑cRGD 2.25倍的氨基化生物素溶于二甲基亚砜中，加入质量为PEG‑cRGD 7倍的1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐和质量为PEG‑cRGD 5.5倍的N‑羟基琥珀酰亚胺， 室温反应24 h 后置于透析膜中透析48 h，得到透析后的中间产物；将与PEG‑cRGD等质量的己二酸二酰肼ADH及质量为PEG‑cRGD 2倍的1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐加入到双蒸水中，室温反应6 h后加入到所述中间产物中，再加入质量为PEG‑cRGD 3倍的阿霉素，用冰乙酸调节pH值至5.0，室温反应12 h，然后加入氢氧化钠溶液调节pH值至中性，透析并低温冷冻干燥，得双配体酸敏阿霉素前药；（3）取双配体酸敏阿霉素前药加入水配制成浓度为15 mg/ml的前药药液；以所制备的前药药液的体积量为基准，将0.2倍体积量的亲和素水溶液加入到等体积量的生物素化脂质微泡中，冰上孵育30 min，用双蒸水洗涤纯化3次；然后，加入所制备前药药液冰上孵育30 min，双蒸水洗涤3次，得到所述的可视化微泡复合物。