[发明专利]一种盐酸沃尼妙林的合成方法

摘要

本发明公开了一种盐酸沃尼妙林的合成方法，包括由截短侧耳素合成二甲基半光胺截短侧耳素的合成、由D‑缬氨酸合成D‑缬氨酸邓盐、由二甲基半光胺截短侧耳素和D‑缬氨酸邓盐合成盐酸沃尼妙林三个步骤。本发明多采用均相反应，后处理方法简单，有机溶剂可实现循环套用，反应收率和产品纯度都很高，安全环保，反应温和，非常适合工业化放大生产；本发明减少了D‑缬氨酸水解与成盐过程中的反复洗涤步骤，简化了生产操作，降低了劳动强度，并大大减少了低沸点醚类溶剂的使用量，降低了溶剂的挥发，污染小，有利于工人的健康和环境的安全。

主权项

1.一种盐酸沃尼妙林的合成方法，其特征在于,合成按以下步骤进行：（一）二甲基半胱胺截短侧耳素的合成向装有滴液漏斗和冷凝器的烧瓶中加入截短侧耳素、四氢呋喃和水，搅拌下滴加对甲苯磺酰氯的四氢呋喃溶液，滴毕后加入10N的NaOH溶液；升温至回流，回流反应1h，反应液呈黄色混浊，停止反应；过滤干燥后，得白色固体化合物12；向烧瓶中加入化合物12、二甲基半胱氨酸盐酸盐和四氢呋喃，于30℃~40℃搅拌下，加入苄基三丁基氯化铵和10N的NaOH溶液调节pH值为7~8，控制反应温度40±2℃，剧烈搅拌；然后升温至40℃~45℃反应1小时；反应结束后，加水稀释反应液，然后将反应液冷至10℃后过滤，用水和0~5℃的四氢呋喃洗涤后干燥过夜，得二甲基半胱胺截短侧耳素粗品；二甲基半胱胺截短侧耳素粗品乙醚重结晶；（二）D‑缬氨酸邓盐的合成将氢氧化钾在30~40℃下溶于乙醇，然后将D‑缬氨酸、乙酰乙酸甲酯加入醇碱液中，搅拌溶清后呈亮黄色，升温至回流，回流反应2h后，蒸馏除去85%~95%的乙醇，得到D‑缬氨酸邓盐的乙醇溶液；（三）盐酸沃尼妙林的合成向步骤2所得D‑缬氨酸邓盐的乙醇溶液中加入四氢呋喃，搅拌溶解后加入N‑甲基吗啉，搅拌下降温至5℃以下；然后缓慢向体系中滴入氯甲酸乙酯的四氢呋喃溶液，滴入时体系温度不超过5℃，滴毕搅拌30min；加入步骤1制得的二甲基半胱胺截短侧耳素的四氢呋喃溶液，继续搅拌反应，反应温度不超过20℃；2h后使用TLC监测反应终点，反应完全后停止搅拌，将反应液中的四氢呋喃溶剂蒸干；向蒸干残留物中加入乙酸乙酯溶解，溶清后加入蒸馏水；在室温搅拌下，滴入6N盐酸调节pH至1.0~1.2，然后静置分层，弃去有机相；向水相中加入乙酸乙酯，快速搅拌下用10N氢氧化钠溶液调节pH至7，再改用2N氢氧化钠溶液条件pH至9.0~10.0，静置分层，弃去水相，水洗有机相，然后向有机相中加入蒸馏水和浓盐酸，剧烈搅拌2h后静置30min，弃去有机相，水相经冷冻干燥，得到白色粉末状的盐酸沃尼妙林；所述步骤一制备化合物12时，截短侧耳素与对甲苯磺酰氯的投料摩尔比为1：1.1，四氢呋喃的投料体积量为1000mL/每mol截短侧耳素，水的投料体积量为200mL/每mol截短侧耳素；所述对甲苯磺酰氯的四氢呋喃溶液中，四氢呋喃的加入体积量为400~500mL/每mol对甲苯磺酰氯；10N的NaOH溶液加入量为200~250mL/每mol截短侧耳素；所述步骤一制备二甲基半胱胺截短侧耳素时，化合物12与二甲基半胱氨酸盐酸盐的投料摩尔比为1：1；四氢呋喃的投料体积量为1000~1200mL/每mol化合物12，苄基三丁基氯化铵的投料量为25~30g/每mol化合物12；稀释用水量为四氢呋喃投料量的1.5倍。