[发明专利]一种用于合成西洛多辛的中间体的制备方法

摘要

本发明提供一种用于合成西洛多辛的中间体的制备方法，以吲哚啉为起始原料，将其与苯甲酸和1‑氯‑3‑溴丙烷进行反应，在吲哚啉的1号位引入苯甲酰氧基丙基，制得化合物Ⅰ，再与由L‑乳酸制得的化合物Ⅱ进行Friedel‑Crafts酰化反应引入手性中心制得化合物Ⅲ，然后通过还原羰基、构型翻转得到化合Ⅴ，在7号位引入氰基制得化合物Ⅶ，最后还原硝基得到高手性纯度的目标化合物（R）‑1‑[1‑(3‑苯甲酰氧基丙基)‑5‑(2‑氨基丙基)‑7‑氰基]吲哚啉。本发明在路线前期利用廉价的乳酸引入手性中心，避免了后期的拆分，设计合理，操作简便，有效的提高了收率，降低了成本，适合放大生产。

主权项

一种用于合成西洛多辛的中间体的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下操作步骤：1）以吲哚啉为起始原料，将其与苯甲酸和1‑氯‑3‑溴丙烷进行反应，在吲哚啉的1号位引入苯甲酰氧基丙基，制得化合物Ⅰ：1‑（3‑苯甲酰氧基丙基）吲哚啉；2）将L‑乳酸与酰氯进行反应，制得化合物Ⅱ，得到的化合物Ⅱ无需纯化；3）将化合物Ⅰ与化合物Ⅱ在催化剂作用下，进行Friedel‑Crafts酰化反应，制得化合物Ⅲ：（S）‑[1‑(3‑苯甲酰氧基丙基)吲哚啉‑5‑基]‑2‑甲磺酰氧基丙基‑1‑酮；4）将化合物Ⅲ与三乙基硅烷和三氟乙酸进行还原反应，制得化合物Ⅳ：（S）‑[1‑(3‑苯甲酰氧基丙基)‑5‑(2‑甲磺酰氧基丙基)]吲哚啉；5）将化合物Ⅳ与亚硝酸盐在溶剂中进行SN2亲核取代反应，制得化合Ⅴ：（R）‑[1‑(3‑苯甲酰氧基丙基)‑5‑(2‑硝基丙基)]吲哚啉；6）将化合Ⅴ与Vilsmeier试剂进行甲酰化反应，在7号位引入甲酰基，制得化合物Ⅵ：（R）‑1‑[1‑(3‑苯甲酰氧基丙基)‑5‑(2‑硝基丙基)‑7‑甲酰基]吲哚啉；7）将化合物Ⅵ与羟胺进行反应，反应完成后通过脱水剂脱水，制得化合物Ⅶ：（R）‑1‑[1‑(3‑苯甲酰氧基丙基)‑5‑(2‑硝基丙基)‑7‑氰基]吲哚啉；8）将化合物Ⅶ在催化剂的作用下与还原剂进行反应，制得化合物Ⅷ：西洛多辛的关键中间体（R）‑1‑[1‑(3‑苯甲酰氧基丙基)‑5‑(2‑氨基丙基)‑7‑氰基]吲哚啉。