[发明专利]一种苯甲酰胺类衍生物的合成方法

摘要

本发明公开了一种苯甲酰胺类衍生物的合成方法，该方法以3,3‑二甲基‑1‑(1,2,4‑三唑‑1‑基)‑2‑丁酮为中间体，经过环氧化、叠氮反应、还原反应得到的一种氨基醇类中间体为先导化合物，采用中间体衍生化法，有目的性的选取了预计会有高活性的甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基取代苯甲酰氯及萘甲酰氯和该中间体AB‑0进行酰基化反应，以求在温和的条件下快速得到易于分离纯化的新型化合物。

主权项

1.一种苯甲酰胺类衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)中间体2的合成向500mL的三口烧瓶中加入36.7gα‑三唑基频呐酮即中间体1，55g三甲基碘化亚砜和0.5g四丁基碘化铵，再加入150mL甲苯，搅拌下缓慢加入50mL50％氢氧化钾溶液，同时反应加热至70℃，并保温4小时，冷却至室温，TLC点板追踪检测反应完全，加入120mL乙酸乙酯，分出有机层，水相用乙酸乙酯萃取三次，每次用60mL，然后合并有机层，用饱和食盐水洗涤三次，每次50mL，无水硫酸钠干燥静置4‑5小时，过滤后减压蒸去溶剂，得到黄色稠状物32.5g，加入25mL乙醚使其溶解，低温冰箱内放置进行低温结晶，两天后有无色晶体析出，用干净的吸管吸出液体，用0℃的乙醚洗涤三次，晾干得无色晶体29.5g，吸出液减压蒸去溶剂，用乙醚进行重结晶，得无色晶体2.6g，同前面产品合并，共得产物31.1g，收率为78.1％，熔点49.9‑50.7℃；(2)中间体3的合成向250mL的圆底烧瓶中加入18.0g环氧化合物即中间体2、11.7g叠氮钠、6.4g氯化铵和100mL N,N‑二甲基甲酰胺，反应加热至60‑70℃并保温1小时，冷却至室温，TLC点板追踪检测反应完全，加入200mL水，用三氯甲烷萃取三次，每次80mL，合并有机层，之后用水洗涤5‑6次，每次150mL，无水硫酸钠干燥静置4‑5小时，过滤后减压蒸去溶剂，得到淡黄色油状物22.3g，未进一步的纯化直接用于之后的反应；(3)中间体4的合成向250mL的圆底烧瓶中加入22.4g上述制备的叠氮化合物即中间体3、26.2g三苯基膦及100mL二氯甲烷，室温下搅拌10小时，TLC点板追踪检测反应完全，减压蒸去溶剂后用乙酸乙酯重结晶，得到41.6g白色晶体，收率为90.8％，熔点150.7‑151.8℃；(4)中间体AB‑0的合成向500mL三口烧瓶中加入27.4g上述制备的三苯膦亚胺即中间体4、2mol/L的氢氧化钠溶液80mL及200mL甲醇，反应加热回流三个小时，冷却至室温，TLC点板追踪检测反应完全，减压蒸去溶剂；加入100mL甲苯和100mL水，用10％的稀盐酸酸化，调pH到2‑3，分液后留水相，再用甲苯洗三次，每次80mL，然后用无水碳酸钠碱化，调pH到11‑12，用二氯甲烷萃取5次，每次80mL，无水硫酸钠干燥4‑5小时；过滤后减压蒸去溶剂得到无色稠状物12.8g；用乙酸乙酯和正己烷重结晶得无色片状晶体体10.8g，收率为90.7％，熔点59.5‑60.8℃；(5)目标化合物AB‑1～AB‑17的合成向50mL两口烧瓶中加入400mg上述制备的三唑基氨基醇即中间体AB‑0、5mL干燥处理后的二氯甲烷和0.3mL三乙胺，不断搅拌待其溶解后放置在0℃冰盐浴中，再将0.31mL对氟苯甲酰氯溶解在5mL干燥处理后的二氯甲烷中，缓慢滴加进入到烧瓶中，反应30分钟，撤出冰盐浴至室温，反应1小时，TLC点板检测至反应完全，展开剂V乙酸乙酯：V石油醚＝3:1，终止反应；水洗三次，每次10mL，保留有机相，无水硫酸钠干燥4‑5小时，硅胶柱层析，梯度洗脱：先以V石油醚：V乙酸乙酯＝5:1，再以V乙酸乙酯：V石油醚＝3:1洗脱，收集合并V乙酸乙酯：V石油醚＝3:1洗脱得到的组分后减压蒸去溶剂得到无色稠状物，收率为90.7％；同法合成目标化合物AB‑1～AB‑6、AB‑8～AB‑17，其中，AB‑1～AB‑17的化学结构式具体为：