[发明专利]免疫增强剂吸附不溶性金属离子

摘要

免疫增强剂能吸附于不溶性金属盐如铝盐，以改变其药代动力学、药效动力学、肌肉内保留时间、和/或免疫刺激效果。修饰免疫增强剂以引入某一部分如能调节吸附的瞵酸盐基团。这些经修饰化合物甚至在以吸附形式递送时能保持或改善其体内免疫学活性。

主权项

一种含TLR激动剂和不溶性金属盐的组合物，其中所述TLR激动剂包含至少一个吸附部分，前期是所述TLR激动剂：(a)不是TLR4激动剂；(b)不是TLR9激动剂；(c)不是根据式(I)或(II)的化合物：其中：Z是‑NH₂或‑OH；X¹是亚烷基、经取代的亚烷基、亚烯基、经取代的亚烯基、亚炔基、经取代的亚炔基、亚碳环基、经取代的亚碳环基、杂亚碳环基、或经取代的杂亚碳环基；L¹是共价键、亚芳基、经取代的亚芳基、杂亚碳环基、经取代的杂亚碳环基、亚碳环基、经取代的亚碳环基、‑S‑、‑S(O)‑、S(O)₂、‑NR⁵‑或‑O‑X²是共价键、亚烷基或经取代的亚烷基；L²是‑NR⁵‑、‑N(R⁵)C(O)‑、‑O‑、‑S‑、‑S(O)‑、S(O)₂或共价键；R³是H、烷基、经取代的烷基、杂烷基、经取代的杂烷基、烯基、经取代的烯基、芳基、经取代的芳基、芳基烷基、经取代的芳基烷基、杂环基、经取代的杂环基、杂环基烷基或经取代的杂环基烷基；Y¹和Y²各自独立地是共价键、‑O‑或‑NR⁵‑；或‑Y¹‑R¹和‑Y²‑R²各自独立地是‑O‑N＝C(R⁶R⁷)；R¹和R²各自独立地是H、烷基、经取代的烷基、碳环基、经取代的碳环基、杂环基、经取代的杂环基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基烷基、经取代的芳基烷基、杂环烷基、经取代的杂环烷基、‑亚烷基‑C(O)‑O‑R⁵、—(经取代的亚烷基)‑C(O)‑O‑R⁵、‑亚烷基‑O‑C(O)‑R⁵、‑(经取代的亚烷基)‑O‑C(O)‑R⁵、‑亚烷基‑O‑C(O)‑O‑R⁵或‑(经取代的亚烷基)‑O‑C(O)‑O‑R⁵R⁴是H、卤素、‑OH、‑O‑烷基、‑O‑亚烷基‑O‑C(O)‑O‑R⁵、‑O‑C(O)‑O‑R⁵、‑SH或‑NH(R⁵)；R⁵、R⁶和R⁷各自独立地是H、烷基、经取代的烷基、碳环基、经取代的碳环基、杂环基、经取代的杂环基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基烷基、经取代的芳基烷基、杂环基烷基或经取代的杂环基烷基；(d)不是根据式(III)的化合物其中：R¹是H、‑C(O)‑C₁₀‑C₁₈烷基；R²是C₁₀‑C₁₈烷基；R³是C₁₀‑C₁₈烷基；L₁是‑CH₂O‑、‑CH₂OC(O)‑、‑CH₂NR⁷C(O)‑或–C(O)NR⁷‑；L₂是‑O‑、‑OC(O)‑或‑NR⁷C(O)‑；R⁴是‑L₃R⁵或‑L₄R⁵；R⁵是–N(R⁷)₂、‑OR⁷、‑P(O)(OR⁷)₂、‑C(O)OR⁷、‑NR⁷C(O)L₃R⁸、‑OL₃R⁶、‑C(O)NR⁷L₃R⁸、C₁‑C₆烷基、C₆芳基、C₁₀芳基、C₁₄芳基、含1‑3个选自O、S和N的杂原子的5‑14元杂芳基、含1‑3个选自O、S和N的杂原子的C₃‑C₈环烷基或5‑6元杂环烷基，其中R⁵的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基各可选取代有独立选自‑OR⁹、‑OL₃R⁶、‑OL₄R⁶、‑OR⁷和‑C(O)OR⁷的1‑3个取代基；L₃是C₁‑C₁₀亚烷基，其中L₃的C₁‑C₆亚烷基可选取代有1‑4个R⁶基团，或L₃的C₁‑C₆亚烷基用同一碳原子上的2个C₁‑C₆烷基取代，所述烷基与其结合的碳原子一起形成C₃‑C₈环烷基；L₄是‑((CR⁷R⁷)_pO)_q(CR¹⁰R¹⁰)_p‑或‑(CR¹¹R¹¹)((CR⁷R⁷)_pO)_q(CR¹⁰R¹⁰)_p‑，其中各R¹¹是C₁‑C₆烷基，其与结合的碳原子一起形成C₃‑C₈环烷基；各R⁶独立选自卤素、C₁‑C₆烷基、‑OR⁷、‑N(R⁷)₂、‑C(O)N(R⁷)₂、‑P(O)(OR⁷)₂、C₆芳基、C₁₀芳基和C₁₄芳基；R⁷各自独立地选自H和C₁‑C₆烷基；R⁸选自–SR⁷、‑C(O)OH和5‑6元杂环烷基，所述杂环烷基含1‑3个选自O和N的杂原子；R⁹是苯基；R¹⁰各自独立地选自H和卤素；p各自独立地选自1、2、3、4、5和6，以及q是1、2、3或4；(e)不是根据式(I‑A)的化合物其中：X³是N；X⁴是N或CR³X⁵是‑CR⁴＝CR⁵‑；R¹和R²是H；R³是H；R⁴和R⁵各独立选自H、卤素、‑C(O)OR⁷、‑C(O)R⁷、‑C(O)N(R¹¹R¹²)、‑N(R¹¹R¹²)、‑N(R⁹)₂、‑NHN(R⁹)₂、‑SR⁷、‑(CH₂)_nOR⁷、‑(CH₂)_nR⁷、‑LR⁸、‑LR¹⁰、‑OLR⁸、‑OLR¹⁰、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆杂烷基、C₁‑C₆卤代烷基、C₂‑C₈烯烃、C₂‑C₈炔烃、C₁‑C₆烷氧基、C₁‑C₆卤代烷氧基、芳基、杂芳基、C₃‑C₈环烷基、和C₃‑C₈杂环烷基，其中R⁴和R⁵的C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆杂烷基、C₁‑C₆卤代烷基、C₂‑C₈烯烃、C₂‑C₈炔烃、C₁‑C₆烷氧基、C₁‑C₆卤代烷氧基、芳基、杂芳基、C₃‑C₈环烷基、和C₃‑C₈杂环烷基各可选取代有1‑3个独立选自卤素、‑CN、‑NO₂、‑R⁷、‑OR⁸、‑C(O)R⁸、‑OC(O)R⁸、‑C(O)OR⁸、‑N(R⁹)₂、‑P(O)(OR⁸)₂、‑OP(O)(OR⁸)₂、‑P(O)(0R¹⁰)₂、‑OP(O)(OR¹⁰)₂、‑C(O)N(R⁹)₂、‑S(O)₂R⁸、‑S(O)R⁸、‑S(O)₂N(R⁹)₂、和‑NR⁹S(O)₂R⁸的取代基；或者，R³和R⁴、或R⁴和R⁵、或R⁵和R⁶在相邻环原子上存在时，能可选连接在一起形成5‑6元环，其中所述5‑6元环可选取代有R⁷；各L独立选自键、‑(O(CH₂)_m)_t‑、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆亚烯基和C₂‑C₆亚炔基，其中L的C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆亚烯基和C₂‑C₆亚炔基各可选取代有1‑4个独立选自卤素、‑R⁸、‑OR⁸、‑N(R⁹)₂、‑P(O)(OR⁸)₂、‑OP(O)(OR⁸)₂、‑P(O)(OR¹⁰)₂、和‑OP(O)(OR¹⁰)₂的取代基；R⁷选自H、C₁‑C₆烷基、芳基、杂芳基、C₃‑C₈环烷基、C₁‑C₆杂烷基、C₁‑C₆卤代烷基、C₂‑C₈烯烃、C₂‑C₈炔烃、C₁‑C₆烷氧基、C₁‑C₆卤代烷氧基、和C₃‑C₈杂环烷基，其中R⁷的C₁‑C₆烷基、芳基、杂芳基、C₃‑C₈环烷基、C₁‑C₆杂烷基、C₁‑C₆卤代烷基、C₂‑C₈烯烃、C₂‑C₈炔烃、C₁‑C₆烷氧基、C₁‑C₆卤代烷氧基、和C₃‑C₈杂环烷基各可选取代有1‑3个R¹³基团，各R¹³独立选自卤素、‑CN、‑LR⁹、‑LOR⁹、‑OLR⁹、‑LR¹⁰、‑LOR¹⁰、‑OLR¹⁰、‑LR⁸、‑LOR⁸、‑OLR⁸、‑LSR⁸、‑LSR¹⁰、‑LC(O)R⁸、‑OLC(O)R⁸、‑LC(O)OR⁸、‑LC(O)R¹⁰、‑LOC(O)OR⁸、‑LC(O)NR⁹R¹¹、‑LC(O)NR⁹R⁸、‑LN(R⁹)₂、‑LNR⁹R⁸、‑LNR⁹R¹⁰、‑LC(O)N(R⁹)₂、‑LS(O)₂R⁸、‑LS(O)R⁸、‑LC(O)NR⁸OH、‑LNR⁹C(O)R⁸、‑LNR⁹C(O)OR⁸,‑LS(O)₂N(R⁹)₂、‑OLS(O)₂N(R⁹)₂、‑LNR⁹S(O)₂R⁸、‑LC(O)NR⁹LN(R⁹)₂、‑LP(O)(OR⁸)₂、‑LOP(O)(OR⁸)₂、‑LP(O)(OR¹⁰)₂和‑OLP(O)(OR¹⁰)₂；各R⁸独立选自H、‑CH(R¹⁰)₂、C₁‑C₈烷基、C₂‑C₈烯烃、C₂‑C₈炔烃、C₁‑C₆卤代烷基、C₁‑C₆烷氧基、C₁‑C₆杂烷基、C₃‑C₈环烷基、C₂‑C₈杂环烷基、C₁‑C₆羟基烷基和C₁‑C₆卤代烷氧基，其中R⁸的C₁‑C₈烷基、C₂‑C₈烯烃、C₂‑C₈炔烃、C₁‑C₆杂烷基、C₁‑C₆卤代烷基、C₁‑C₆烷氧基、C₃‑C₈环烷基、C₂‑C₈杂环烷基、C₁‑C₆羟基烷基和C₁‑C₆卤代烷氧基各可选取代有1‑3个独立选自‑CN、R¹¹、‑OR¹¹、‑SR¹¹、‑C(O)R¹¹、‑OC(O)R¹¹、‑C(O)N(R⁹)₂、‑C(O)OR¹¹、‑NR⁹C(O)R¹¹、‑NR⁹R¹⁰、‑NR¹¹R¹²、‑N(R⁹)₂、‑OR⁹,‑OR¹⁰、‑C(O)NR¹¹R¹²、‑C(O)NR¹¹OH、‑S(O)₂R¹¹、‑S(O)R¹¹、‑S(O)₂NR¹¹R¹²、‑NR¹¹S(O)₂R¹¹、‑P(O)(OR¹¹)₂、和‑OP(O)(OR¹¹)₂的取代基；各R⁹独立选自H、‑C(O)R⁸、‑C(O)OR⁸、‑C(O)R¹⁰、‑C(O)OR¹⁰、‑S(O)₂R¹⁰、‑C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆杂烷基和C₃‑C₆环烷基，或各R⁹独立地是C₁‑C₆烷基，所述C₁‑C₆烷基和与其结合的N一起形成C₃‑C₈杂环烷基，其中所述C₃‑C₈杂环烷基环可选包含选自N、O和S的额外杂原子，其中R⁹的C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆杂烷基、C₃‑C₆环烷基或C₃‑C₈杂环烷基各可选取代有1‑3个独立选自‑CN、R¹¹、‑OR¹¹、‑SR¹¹、‑C(O)R¹¹、OC(O)R¹¹、‑C(O)0R¹¹、‑NR¹¹R¹²、‑C(O)NR¹¹R¹²、‑C(O)NR¹¹OH、‑S(O)₂R¹¹、‑S(O)R¹¹、‑S(O)₂NR¹¹R¹²、‑NR¹¹S(O)₂R¹¹、‑P(O)(OR¹¹)₂和‑OP(O)(OR¹¹)₂的取代基；各R¹⁰独立选自芳基、C₃‑C₈环烷基、C₃‑C₈杂环烷基和杂芳基，其中所述芳基、C₃‑C₈环烷基、C₃‑C₈杂环烷基和杂芳基可选取代有1‑3个独立选自卤素、‑R⁸、‑OR⁸、‑LR⁹、‑LOR⁹、‑N(R⁹)₂、‑NR⁹C(O)R⁸、‑NR⁹CO₂R⁸.–CO₂R⁸、‑C(O)R⁸和‑C(O)N(R⁹)₂的取代基；R¹¹和R¹²独立选自H、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆杂烷基、C₁‑C₆卤代烷基、芳基、杂芳基、C₃‑C₈环烷基、和C₃‑C₈杂环烷基，其中R¹¹和R¹²的C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆杂烷基、C₁‑C₆卤代烷基、芳基、杂芳基、C₃‑C₈环烷基、和C₃‑C₈杂环烷基各可选取代有1‑3个独立选自卤素、‑CN、R⁸、‑OR⁸、C(O)R⁸、OC(O)R⁸、‑C(O)OR⁸、‑N(R⁹)₂、‑NR⁸C(O)R⁸、‑NR⁸C(O)OR⁸、‑C(O)N(R⁹)₂、C₃‑C₈杂环烷基、‑S(O)₂R⁸、‑S(O)₂N(R⁹)₂、‑NR⁹S(O)₂R⁸、C₁‑C₆卤代烷基和C₁‑C₆卤代烷氧基的取代基；或R¹¹和R¹²各自独立地是C₁‑C₆烷基，所述C₁‑C₆烷基和与其结合的N原子一起形成可选取代的C₃‑C₈杂环烷基环，所述环可选包含选自N、O和S的额外杂原子；环A是芳基或杂芳基，其中环A的芳基和杂芳基可选取代有1‑3个R^A基团，其中各R^A独立选自‑R⁸、‑R⁷、‑OR⁷、‑OR⁸、‑R¹⁰、‑OR¹⁰、‑SR⁸、‑NO₂、‑CN、‑N(R⁹)₂、‑NR⁹C(O)R⁸、‑NR⁹C(S)R⁸、‑NR⁹C(O)N(R⁹)₂、‑NR⁹C(S)N(R⁹)₂、‑NR⁹CO₂R⁸、‑NR⁹NR⁹C(O)R⁸、‑NR⁹NR⁹C(O)N(R⁹)₂、‑NR⁹NR⁹CO₂R⁸、‑C(O)C(O)R⁸、‑C(O)CH₂C(O)R⁸、‑CO₂R⁸、‑(CH₂)_nCO₂R⁸、‑C(O)R⁸,‑C(S)R⁸、‑C(O)N(R⁹)₂、‑C(S)N(R⁹)₂、‑OC(O)N(R⁹)₂、‑OC(O)R⁸、‑C(O)N(OR⁸)R⁸、‑C(NOR⁸)R⁸、‑S(O)₂R⁸、‑S(O)₃R⁸、‑SO₂N(R⁹)₂、‑S(O)R⁸、‑NR⁹SO₂N(R⁹)₂、‑NR⁹SO₂R⁸、‑P(O)(OR⁸)₂、‑OP(O)(OR⁸)₂、‑P(O)(OR¹⁰)₂、‑OP(O)(OR¹⁰)₂、‑N(0R⁸)R⁸、‑CH＝CHCO₂R⁸、‑C(＝NH)‑N(R⁹)₂、和‑(CH₂)_nNHC(O)R⁸或环A上的2个相邻R^A取代基形成5‑6元环，所述环含多至2个杂原子作为环成员；n每次独立地是0、1、2、3、4、5、6、7或8；各m独立地选自1、2、3、4、5和6，和t是1、2、3、4、5、6、7或8。