[发明专利]作为TRK激酶抑制剂的被取代的吡唑并[1;5-a]嘧啶化合物

摘要

式I的化合物和其盐，其中R¹、R²、R³、R⁴、X、Y和n具有本说明书给定的含义，为Trk激酶的抑制剂并用于治疗疾病，该疾病可用Trk激酶抑制剂治疗，如疼痛、癌症、炎症、神经退行性疾病和特定的感染疾病。

主权项

1.具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于减弱或改善呈现Trk激酶的过度表达、活化、放大和突变中的一种或多种的癌性肿瘤的一种或多种症状的药物中的用途，其中所述通式I的化合物具有以下结构其中：R1为H或(C1‑6烷基)；R2为H、‑(C1‑6)烷基、‑(C1‑6)氟烷基、‑(C1‑6)二氟烷基、‑(C1‑6)三氟烷基、‑(C1‑6)氯烷基、‑(C2‑6)氯氟烷基、‑(C2‑6)二氟氯烷基、‑(C2‑6)氯羟烷基、‑(C1‑6)羟烷基、‑(C2‑6)二羟烷基、‑(C1‑6烷基)CN、‑(C1‑6烷基)SO2NH2、‑(C1‑6烷基)NHSO2(C1‑3烷基)、‑(C1‑6烷基)NH2、‑(C1‑6烷基)NH(C1‑4烷基)、‑(C1‑6烷基)N(C1‑4烷基)2、‑(C1‑6烷基)NHC(＝O)O(C1‑4烷基)、‑(C1‑6烷基)hetCyc1、‑(C1‑6烷基)hetAr1、hetAr2、hetCyc2、任选地被卤素、OH或(C1‑4)烷氧基取代的‑O(C1‑6烷基)、‑O(C3‑6环烷基)、Cyc1、‑(C1‑6烷基)(C3‑6环烷基)、‑(C1‑6烷基)(C1‑4烷氧基)、‑(C1‑6羟烷基)(C1‑4烷氧基)、任选地被(C1‑6)羟烷基取代的桥接的7元环烷基环或具有1‑2个环氮原子的桥接的7‑8元杂环；或NR1R2形成任选地被一个或多个取代基取代的4‑6元氮杂环，所述取代基独立地选自(C1‑6)烷基、OH、CO2H、(C1‑3烷基)CO2H、‑O(C1‑6烷基)和(C1‑6)羟烷基；hetCyc1为具有1‑2个环杂原子的5‑6元杂环，所述杂原子独立地选自N和O，其中hetCyc1任选地被氧代、OH、卤素或(C1‑6)烷基取代；hetCyc2为具有1‑2个环杂原子的6元碳连接的杂环，所述杂原子独立地选自N和O，其中hetCyc2任选地被F、SO2NH2、SO2(C1‑3烷基)或卤素取代；hetAr1为具有1‑2个独立地选自N和O的环杂原子的5元杂芳环，并且任选地被(C1‑4)烷基取代；hetAr2为具有1‑2个环氮原子的5‑6元杂芳环，并任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自(C1‑4)烷基、(C3‑6)环烷基、卤素和OH；Cyc1为任选地被一个或多个取代基取代的3‑6元环烷基环，所述取代基独立地选自‑(C1‑4烷基)、‑OH、‑OMe、‑CO2H、‑(C1‑4烷基)OH、卤素和CF3；Y为(i)任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、(C1‑4)烷氧基、‑CF3、‑CHF2、‑O(C1‑4烷基)hetCyc3、‑(C1‑4烷基)hetCyc3、‑O(C1‑4烷基)O(C1‑3烷基)和‑O(C3‑6二羟烷基)、或(ii)具有选自N和S的环杂原子的5‑6元杂芳环，其中所述杂芳环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、‑O(C1‑4烷基)、(C1‑4)烷基和NH2、或(iii)任选地被一个或多个取代基取代的吡啶‑2‑酮‑3‑基环，所述取代基独立地选自卤素和(C1‑4)烷基；hetCyc3为具有1‑2个环杂原子的5‑6元杂环，所述杂原子独立地选自N和O，并任选地被(C1‑6)烷基取代；X为‑CH2‑、–CH2CH2‑、‑CH2O‑或‑CH2NRd‑；Rd为H或‑(C1‑4烷基)；R3为H或‑(C1‑4烷基)；每个R4独立地选自卤素、‑(C1‑4)烷基、‑OH、‑(C1‑4)烷氧基、‑NH2、‑NH(C1‑4烷基)和‑CH2OH；和n为0、1、2、3、4、5或6。