[发明专利]一种帕瑞昔布钠的合成方法

摘要

本发明属于医药生产技术领域，具体涉及一种帕瑞昔布钠化合物的制备方法。本发明的目的在于提供一种合成路线短、条件温和易控制、操作简便、成本低廉的帕瑞昔布钠合成方法。本发明以5‑甲基‑3,4‑二苯基异噁唑为起始原料，通过氯磺化，酰化和成盐反应实现目标产物帕瑞昔布钠的合成；本发明的帕瑞昔布钠合成方法具有路线步骤短、条件温和且易控制、操作简便、成本低廉、环境污染小、收率较高等特点，适宜工业生产。

主权项

1.一种帕瑞昔布钠的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：(1)氯磺化反应：取氯磺酸溶于二氯甲烷，冷却至3‑8℃下搅拌滴加5‑甲基‑3,4‑二苯基‑异噁唑的二氯甲烷溶液；其中5‑甲基‑3,4‑二苯基异噁唑与氯磺酸的重量比为1:3‑5；待滴加完毕后，体系升温至开始回流，保温进行回流反应7‑9小时；反应结束后冷却至室温，将反应体系慢慢倒入冰水中进行淬灭反应，体系保持为3‑8℃；淬灭反应完全后静置分液，水相用二氯甲烷萃取二次，合并有机相，有机相水洗三次后浓缩除去二氯甲烷得到浓缩物；浓缩物中加入环己烷，加热回流20‑50分钟，加入水，继续回流20‑50分钟；分液，除去水相，有机相室温搅拌析晶30‑60分钟，过滤，滤饼用环己烷洗涤后得到中间体1粗品；将中间体1粗品悬浮于环己烷中，加热到80‑85℃回流至固体溶清，冷却至20‑30℃析晶2‑4小时，过滤、洗涤，得到结晶体；继续将结晶体悬浮于环己烷中，加热到80‑85℃回流至固体溶清，冷却至20‑30℃析晶2‑4小时，过滤、用少量环己烷洗涤，60℃鼓风干燥3小时后得到中间体1纯品；所述中间体1粗品与环己烷的重量比为1：5‑7；(2)酰化反应：将丙酰胺溶于DMF，冷却至3‑8℃，分批加入钠氢，加完后保温反应0.5‑1.5小时；向反应体系中缓慢滴加中间体1纯品，其中中间体1纯品、丙酰胺、钠氢的重量比为1:0.22‑0.44：0.07‑0.14；滴加完毕后体系升到室温，搅拌5‑8小时；将反应液在50‑60℃下减压浓缩至干，加入乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液，搅拌10‑15分钟，萃取分液，分离有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相后依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液在50‑60℃下减压浓缩至干；浓缩物加到乙醇中，加热到60‑70℃溶解至全部溶清，搅拌冷却至10‑20℃下搅拌析晶2‑3小时，过滤、干燥得到中间体2粗品；将中间体2粗品加入到乙醇中，中间体2粗品与乙醇的重量比为1：3‑5，加热到70‑80℃溶解至全部溶清，将反应液搅拌冷却至10‑20℃下搅拌析晶2‑3小时，过滤，55‑60℃鼓风干燥3小时后得到中间体2纯品；(3)成盐反应：在无水乙醇中加入氢氧化钠和中间体2纯品，加热至70‑80℃搅拌溶解，全部溶清后加入活性炭，搅拌脱色，过滤，滤液搅拌冷却至20‑30℃下搅拌析晶2‑3小时，过滤，干燥，得帕瑞昔布钠；其中中间体2纯品与氢氧化钠的重量比为10:1.08；上述反应的合成路线如下：